3分钟读懂蛋白酶体抑制剂的研发现状

医药 来源:药明康德
2018
04/02
14:28
药明康德 医药

在过去的几十年里,人们逐渐意识到,蛋白酶体在某些癌症类型中可以成为潜在的成药靶点。2003年,首款蛋白酶体抑制剂获批上市。随后,这一领域陷入了接近10年的沉默,直到2012年,第二款针对这一复合体的新药才来到患者身边。这类新药能治疗怎样的疾病?它有怎样的瓶颈?未来的研发潜力又是如何?在这篇文章中,我们将为各位读者整理相关的数据。

什么是蛋白酶体?

在细胞内,每时每刻都会合成大量新的蛋白质,也有大量旧的蛋白质会被降解。为了维持细胞的正常工作,蛋白质水平的动态稳定至关重要。在细胞内,大部分蛋白是由泛素-蛋白酶体系统降解的——细胞如果觉得一个蛋白已经失去了作用,就会给它打上泛素的“标签”。这就好像是快递单一样,把蛋白送往蛋白酶体这个“垃圾处理厂”。在那里,蛋白质会被降解成多肽,供细胞重复利用。


蛋白酶体的作用机理(图片来源:参考资料[1])

治疗癌症的革命性新药

多发性骨髓瘤是蛋白酶体抑制剂可以大展身手的疾病领域。人们发现多发性骨髓瘤细胞对蛋白酶体的活性有很高的依赖性——这些细胞会产生大量异常蛋白,为细胞带来了巨大的压力。因此,多发性骨髓瘤细胞会开足蛋白酶体工厂的马力,清除体内的异常蛋白。如果我们抑制蛋白酶体的功能,就会让癌细胞不堪重负,最终崩溃和死亡。

在实际应用中,蛋白酶体抑制剂的效果可谓是“革命性”。2003年,美国FDA批准了第一款蛋白酶体抑制剂bortezomib。它能将多发性骨髓瘤患者的生存期提高2-3倍!

获批的蛋白酶体抑制剂

目前,一共三款蛋白酶体抑制剂得到了美国FDA的批准,它们分别是:

新药名称:Velcade(bortezomib)

研发公司:Millennium Pharmaceuticals

上市年份:2003

作用机理:Bortezomib中的硼原子能结合26S蛋白酶体的催化位点,抑制其活性。

新药名称:Kyprolis(carfilzomib)

研发公司:Onyx Pharmaceuticals

上市年份:2012

作用机理:Carfilzomib能不可逆地结合20S蛋白酶体,抑制它的胰凝乳蛋白酶活性。

新药名称:Ninlaro(ixazomib)

研发公司:武田(Takeda)

上市年份:2015

作用机理:Ixazomib可选择性地结合蛋白酶体的PSMB5亚基,抑制它的活性。从机理上看,ixazomib与bortezomib较为一致。但ixazomib是首款可口服的蛋白酶体抑制剂。

蛋白酶体抑制剂研发管线

Clinicaltrials.gov的数据表明,数款蛋白酶体抑制剂正在临床研究之中。它们有望在未来进一步扩充这类新药的数量。

新药名称:Marizomib

研发公司:Celgene

临床阶段:3期

治疗疾病:胶质母细胞瘤

作用机理:Marizomib是一种全新的蛋白酶体抑制剂,可以透过穿透血脑屏障进入大脑。它能够抑制蛋白酶体的所有三个亚基。最初,它曾用于多发性骨髓瘤的治疗。在Celgene收购这款药物后,决定将其用于胶质母细胞瘤的治疗。

新药名称:Oprozomib

研发公司:Amgen

临床阶段:1/2期

治疗疾病:多发性骨髓瘤

作用机理:Oprozomib也是一款口服的蛋白酶体抑制剂,它能抑制蛋白酶体的胰凝乳蛋白酶活性。

蛋白酶体抑制剂的耐药性

由于作用机理较为单一,蛋白酶体抑制剂也容易产生耐药性。一般来说,蛋白酶体抑制剂的耐药性可以分为以下几种:基因突变导致蛋白酶体与抑制剂的结合能力下降;基因突变导致蛋白酶体亚基表达量上升,让抑制剂失去效果;特定蛋白的表达让抑制剂在癌细胞周围的浓度下降。

蛋白酶体抑制剂的组合疗法

为了进一步提高蛋白酶体抑制剂的疗效,诸多医药公司正在开发组合疗法,常见组合为与来那度胺和地塞米松联用。此外,BCL-2抑制剂Venetoclax、免疫调节剂Pomalyst、CD319抑制剂Empliciti、乃至PD-1抑制剂也都是可用的选择。

另外一些组合疗法则包括了新颖的药物或医疗设备,譬如HIV蛋白酶抑制剂nelfinavir、抗肿瘤电场设备Optune也有望与蛋白酶体抑制剂形成组合。

随着人们对于疾病成因了解的逐渐加深,可以想象,蛋白酶体作为一类重要靶点,未来有望在更多疾病领域展现自己的潜力。无论是血液癌症还是实体肿瘤,我们期待蛋白酶体抑制剂能为患者带来新的希望。

来源:药明康德

(原标题:3分钟读懂蛋白酶体抑制剂的研发现状)

为你推荐

第九十一批仿制药参比制剂目录资讯

第九十一批仿制药参比制剂目录

国家药品监督管理局发布仿制药参比制剂目录(第九十一批)。

2025-04-23 17:29

带状疱疹疫苗“遇冷”,百克生物2024年净利润腰斩资讯

带状疱疹疫苗“遇冷”,百克生物2024年净利润腰斩

近日,国内疫苗龙头企业百克生物发布2024年年报,数据显示,其报告期内实现营收12 29亿元,同比下降32 64%;归属于上市公司股东的净利润2 32亿元,同比下降53 67%。对于营收...

2025-04-23 12:59

国家药监局 海关总署允许进口牛黄试点用于中成药生产资讯

国家药监局 海关总署允许进口牛黄试点用于中成药生产

试点区域为北京、天津、河北、上海、浙江、江西、山东、湖南、广东、四川、福建、广西等12省(自治区、直辖市)。

2025-04-22 18:48

专注心衰管理,合源医疗完成超亿元融资资讯

专注心衰管理,合源医疗完成超亿元融资

三类有源植入产品

2025-04-22 13:17

欧狄沃®在中国获批可切除非小细胞肺癌围术期适应症资讯

欧狄沃®在中国获批可切除非小细胞肺癌围术期适应症

持续丰富早期癌症临床选择

2025-04-22 11:12

从“不患病”到“活得好”!多方联动助力帕金森病全程管理资讯

从“不患病”到“活得好”!多方联动助力帕金森病全程管理

2025年4月11日是第29个“世界帕金森病日”,今年帕金森病日的主题是“人工智能助力帕金森病全程管理”。

2025-04-22 10:59

又一家A股上市药企,退市已定资讯

又一家A股上市药企,退市已定

一直悬在海南普利制药头上的“达摩克利斯之剑”最终还是落下来了。

2025-04-22 09:45

重庆常用药联盟接续集采中选结果资讯

重庆常用药联盟接续集采中选结果

近日,重庆常用药联盟接续集采中选情况公布,该联盟由重庆牵头,联合湖北、广西、海南、贵州、云南、青海、宁夏、新疆及新疆生产建设兵团等十省(区、市)开展的药品集中带量采...

2025-04-21 18:48

降低20%主要心血管不良事件发生风险,诺和盈中国说明书更新资讯

降低20%主要心血管不良事件发生风险,诺和盈中国说明书更新

4月21日,中国国家药品监督管理局(NMPA)批准更新诺和盈®(司美格鲁肽2 4mg)的说明书。

2025-04-21 16:02

全周期智控慢病,诺和诺德与京东健康开启战略合作资讯

全周期智控慢病,诺和诺德与京东健康开启战略合作

2025年4月21日,全球领先的生物制药公司诺和诺德与京东健康在北京正式签署战略合作协议,标志着双方在糖尿病和体重管理领域的合作进入新阶段。依托诺和诺德百年深耕慢病领域的专...

2025-04-21 15:57

康方生物1类新药依若奇单抗上市申请获批,用于中重度斑块状银屑病成人患者资讯

康方生物1类新药依若奇单抗上市申请获批,用于中重度斑块状银屑病成人患者

该药是我国第一个且唯一获批上市的IL-12 IL-23“双靶向”单克隆抗体新药,是康方生物自身免疫性疾病领域首个获批上市的一类新药。

2025-04-21 13:39

阿斯利康乳腺癌1类创新药卡匹色替片中国获批资讯

阿斯利康乳腺癌1类创新药卡匹色替片中国获批

该药适用于联合氟维司群用于转移性阶段至少接受过一种内分泌治疗后疾病进展,或在辅助治疗期间或完成辅助治疗后12个月内复发的激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)...

2025-04-21 11:02

辉瑞宣布终止一款口服GLP-1减肥药的临床开发资讯

辉瑞宣布终止一款口服GLP-1减肥药的临床开发

近日,辉瑞在其官网宣布,决定终止开发口服胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)激动剂Danuglipron(PF-06882961),原因系在一项有关用药剂量的临床试验中,一名患者出现了可能由该...

2025-04-21 10:29

福建省医保局印发单列门诊统筹支付医保药品目录(2024年版)资讯

福建省医保局印发单列门诊统筹支付医保药品目录(2024年版)

根据2024年6月发布的《福建省医保药品单列门诊统筹支付管理办法(试行)》,为了让参保患者无需住院、在门诊就医也能用上国家谈判药品、享受医保待遇,将适用于门诊治疗、使用周...

2025-04-20 13:34

首批中国消费名品名单,医药健康企业有哪些?资讯

首批中国消费名品名单,医药健康企业有哪些?

近日,工业和信息化部办公厅发布首批中国消费名品名单,分为中国消费名品名单和中国消费名品成长企业名单。首批中国消费名品名单共包括93个企业品牌和43个区域品牌。中国消费名...

2025-04-20 11:17

携手共绘“个性化近视手术”新蓝图:爱尔眼科与爱尔康启动100家医院全光塑技术战略合作资讯

携手共绘“个性化近视手术”新蓝图:爱尔眼科与爱尔康启动100家医院全光塑技术战略合作

双方将以技术共享为核心,以人才培养为支撑,以科研协作为纽带,全力推进屈光手术标准化诊疗体系建设,加速前沿技术在临床领域的普及应用

文/ 屈慧莹 2025-04-19 23:35

CDE:简化港澳已上市传统口服中成药内地上市注册审批申报资料及技术要求资讯

CDE:简化港澳已上市传统口服中成药内地上市注册审批申报资料及技术要求

允许香港、澳门特区本地登记的生产企业持有,并经香港、澳门特区药品监督管理部门批准上市且在香港、澳门特区使用15年以上,生产过程符合药品生产质量管理规范(GMP)要求的传统...

2025-04-18 18:54

君德医药完成近亿元A轮融资,加速推进创新药械组合平台建设与产品上市资讯

君德医药完成近亿元A轮融资,加速推进创新药械组合平台建设与产品上市

本轮融资主要用于首个减重口服器械的注册及生产销售,以及加速多个核心创新药械组合技术平台的产品管线研发进程。

2025-04-18 14:34

礼来首个小分子口服GLP-1RA药物orforglipron 3期临床研究成功资讯

礼来首个小分子口服GLP-1RA药物orforglipron 3期临床研究成功

Orforglipron是首个成功完成3期临床研究的小分子GLP-1类药物,各剂量组平均A1C降幅为1 3%至1 6%

2025-04-18 14:12