近日,发表在《Journal of Clinical Investigation》期刊上的一项I期临床结果表明,研究人员已经确定可以安全地使用CD30 CAR-T细胞,并在霍奇金淋巴瘤(HL)和间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)患者中产生了持久的完全缓解。
9例入组患者(图片来源 JCI)
在此次临床试验(NCT01316146)中,9例复发/难治性霍奇金淋巴瘤或ALCL患者接受了CD30CAR-T疗法的剂量递增研究。3个剂量水平分别为:2 ×10^7 cells/m2、1×10^8cells / m2和2×10^8 cells / m2。在接受CD30 CAR-T输注之前的一个月,所有患者都结束了先前的治疗方案,其中包括接受brentuximab vedotin(Adcetris)治疗后出现疾病进展的7名患者。
9例患者的缓解情况(图片来源 JCI)
结果发现,在第二次输注CD30 CAR-T细胞后,7例复发性霍奇金淋巴瘤患者中:有1例在超过两年半的时间里完全缓解(CR),1例在两年的时间里持续完全缓解(CR),3例患者保持疾病稳定(SD)。在没有产生应答的两例患者中:1例患者存活,另一例死于疾病进展。
CD30 CAR-T细胞输注20周后(图片来源 JCI)
9例患者中包括2例间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)患者:1例在第四次输注CD30 CAR-T细胞后持续9个月完全缓解(CR),另1例无应答,但仍存活。
作为这篇论文的第一作者,贝勒医学院,细胞和基因治疗中心的Carlos A. Ramos博士表示:“我们在复发/难治性CD30 +霍奇金淋巴瘤和ALCL恶性肿瘤患者的I期剂量递增研究中使用了这种CAR,并且首次显示出即使没有其他辅助疗法,CD30 CAR-T疗法也能够使得这类患者完全缓解,并且没有出现明显的毒性。”
Carlos A. Ramos(图片来源 bcm.edu)
试验过程中,研究人员将CD30 CAR-T细胞作为单次给药,每个患者的输注时间为2-5分钟。在输注3小时后,通过基因组定量PCR在所有患者的外周血中都检测到了CD30 CAR-T细胞的存在。(94 ± 23 copies/μg of peripheral blood mononuclear cell [PBMC] DNA)在按剂量水平输注1周后,这些信号达到峰值,其中检测到第三个剂量水平的CD30 CAR-T细胞最多(5791 ±2463 copies/μg of PBMC DNA)。
随着时间的推移,输注后3周的CD30 CAR-T细胞水平为106 ± 41 copies/μg of DNA。其中的6例患者,在输注超过六个月后,外周血中仍能够检测到CAR-T细胞的存在。
通过qPCR评估在外周血中输注的CD30 CAR-Ts的体内扩增和持续性(图片来源 JCI)
7例患者接受了CD30 CAR-T细胞的第二次输注。1例患者共接受了4次输注,但在其外周血中的CD30CAR-T细胞水平并不高。在第一和第二剂量水平的患者中,分子信号低于通过流式细胞术检测到的CAR-T细胞阈值,但在第三剂量水平的患者的外周血中均检测到了CD30 CAR-T细胞。
研究人员表示,所有剂量水平的CD30 CAR-T细胞输注以及≥1次输注后均表现为耐受性良好。
另外,常见的可能与CD30 CAR-T细胞输注有关的不良事件包括疲劳、高钾血症、低钾血症或天冬氨酸氨基转移酶的瞬时升高。在CAR-T细胞输注后,除了嗜酸性粒细胞的轻微减少,患者的白细胞计数无明显差异,B和T细胞计数保持稳定。
Characteristics of CD30.CAR-Ts expanded in IL-2 or IL-7/IL-15(图片来源 JCI)
没有患者出现与细胞因子释放综合征类似的症状,研究人员指出炎症细胞因子如IL-6和TNF-α的升高,通常与CD30 CAR-T细胞扩增的峰值一致。但研究发现这些细胞因子的升高水平是适度的。类似地,他们也没有观察到IL-15、IL-7或IL-2水平的显著变化。
因为CD30在活化的T细胞上表达,所以研究人员在输注CD30 CAR-T细胞之前和之后,对所有患者的T细胞免疫病毒抗原进行了监测。CD30 CAR-T 细胞并没有削弱T细胞对包括EBV、CMV、腺病毒或流感病毒在内的常见病毒病原体的活性,所以在接受CD30 CAR-T细胞治疗后,没有患者发生病毒性感染。
除此之外,研究人员还发现输注的33%±9%的CD30 CAR-T细胞表达PD-1,但PD-1的表达与CD30 CAR-T的扩增或在体内的持续并无相关性。
综上所述,该研究证明了CD30 CAR-T细胞在治疗CD30 +淋巴系统恶性肿瘤中的耐受性、安全性以及潜在疗效。
研究人员表示,或许在CD30 CAR-T输注之前进行适当的辅助疗法使肿瘤减少和淋巴细胞凋亡,可以在不增加毒性作用的前提下增强CAR-T细胞的临床活性。并且CD30 CAR-T细胞疗法和PD-1/PD-L1抑制剂之间的协同作用对患者也可能是有益的。
参考出处
http://www.jci.org/articles/view/94306/version/1/pdf/render
http://www.onclive.com/web-exclusives/car-t-cells-show-promise-in-relapsedrefractory-hodgkin-lymphoma-alcl
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01316146?term=NCT01316146&rank=1
来源:医麦客(微信号 emedclub_com) 作者:小博
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