使用iPSC为来源的通用型CAR-T细胞有望解决自体T细胞疗法难以广泛应用的难题

医药 来源:医麦客(微信号 emedclub_com) 作者:板栗
2017
08/14
10:23
医麦客(微信号 emedclub_com)
作者:板栗
医药

目前,CARIPSCTCELLS项目已经开发出了用于治疗多发性骨髓瘤(MM)的即用型CAR-T疗法(off the shelf),这种CAR-T细胞能够安全的在体外无限制的生产,对于患者具有广泛的适用性。

众所周知,多发性骨髓瘤(MM)是一种常见的血液恶性肿瘤。尽管在过去的十年里,MM患者的存活率已经有了明显的改善,但更为有效的治疗仍是一大难题。尤其是对目前疗法存在耐药性的复发/难治性患者,更是雪上加霜。

自体T细胞疗法难以广泛应用

2017年6月,在芝加哥举行的ASCO年会上,来自中国的南京传奇生物科技展示其CAR-T产品可能成为复发或难治性多发性骨髓瘤一种安全有效的疗法。这项早期临床试验显示:35名既往治疗后复发的多发性骨髓瘤患者中,有33人(94%)在接受抗BCMA CAR-T细胞(LCAR-B38M)治疗后2个月获得临床缓解,客观缓解率达到100%。

对此,西安交通大学第二附属医院血液内科副主任,也是目前LCAR-B38M研究的组织者赵万红称:“这种新型免疫疗法看起来可能有机会治愈多发性骨髓瘤。”


CAR-T疗法(图片来源: EMSO)

CAR-T细胞疗法是通过收集患者自身的T细胞,在实验室中进行基因重排,然后为患者注射。重排涉及将人工设计的基因插入到T细胞基因组中,有助于重排后的细胞发现和摧毁全身癌细胞。

除此这种细胞疗法之外,目前的获得性T细胞治疗方法还包括以下几种:

肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)的分离、扩增和再回输;

肿瘤抗原特异性T细胞系的离体生成和扩增;

以及具有肿瘤抗原特异性T细胞受体(TCR)的自体T细胞遗传工程。

但是目前的T细胞疗法具有一定的局限性,能够使用这种疗法仅限于专门的研究机构和特定的患者群体。


研究人员对细胞重新编程(图片来源:well.ox.ac.uk)

并且自体细胞的分离和体外操作都需要昂贵的专用设备、良好的生产实践(GMP)设备以及专业的技术人员。在许多情况下,自体T细胞分离和扩增是存在问题的或不可能的,例如在化疗后的免疫抑制患者或具有免疫缺陷的恶性肿瘤患者。

尽管这些方法的可行性和有效性已在临床环境中得到证实,但是这些细胞疗法的一个共同点就是必须在患者接受治疗之前进行个性化定制。

因此作为一种个性化定制的疗法,其价格昂贵,治疗过程复杂是必然的。考虑到这一点,近期由欧盟资助的一项研究项目旨在通过off the shelf的解决方案来扭转这种局面。

即用型的CAR-T疗法将扭转局面

目前,CARIPSCTCELLS(生成安全有效的、即用型的CAR- T细胞)项目已经开发出了用于治疗MM的即用型CAR-T疗法(off the shelf),这种CAR-T细胞能够安全的在体外无限制的生产,并且具有广泛的适用性。Maria Themeli博士为该项目的协调员,VU University Medical Center的Tuna Mutis博士作为该项目的领导者。


Tuna Mutis博士(图片来源:kwf.nl)

该项概念验证研究中报道了具有嵌合抗原受体(CAR)的诱导多能干细胞来源的T细胞(TiPSC)疗法可能是一种有效的策略。

研究人员使用诱导多能干细胞(iPSC)作为T细胞的来源,而iPS细胞可以在实验室中无限制地培养,并且能够分化成T细胞。此外,可以很容易对这种干细胞进行遗传操作,从而使得最终的T细胞产物具有特定的免疫治疗特性。


iPS细胞诱导方法(图片来源:nature杂志)


iPS细胞(图片来源:imgarcade.com)

然后通过CRISPR/ Cas9技术靶向敲除诱导多能干细胞来源的T细胞(T-iPSC)上的HLA抗原,最后利用基因工程技术给T-iPSC细胞加入一个能识别肿瘤细胞,并且同时激活T-iPSC细胞杀死肿瘤细胞的嵌合抗体CAR,使其成为具有癌症抗原特异性的CAR-T-iPSC细胞,而这种CAR-T-iPSC疗法就具有off  the shelf的普遍适用性。

基于该技术,研究人员正在进一步研究新型干细胞的基因工程策略,以获得可以治疗多发性骨髓瘤(MM)的广泛适用的CAR-T细胞。研究人员设计了靶向CD38的CAR结构(CD38CAR),但由于CD38不是MM的特异性靶标,所以研究人员通过引入调节CD38-CAR表达的药物来解决on-target/off-tumor毒性。


CAR结构(图片来源 genengnews)

虽然目前该项研究还处于早期阶段,但是其为iPS细胞分化成广泛应用的T细胞的新策略奠定了基础,而且理论上来说,该项技术不仅可以用于治疗多发性骨髓瘤(MM),还可以用于所有基于CAR的T细胞疗法,换句话说,也就是可以用于治疗多种恶性肿瘤。

参考出处

http://cordis.europa.eu/project/rcn/195614_en.html

https://medicalxpress.com/news/2017-08-off-the-shelf-cell-therapies-multiple-myeloma.html

https://www.narcis.nl/research/RecordID/OND1358974/Language/en

http://dx.doi.org/10.1016/j.ymthe.2017.04.024

来源:医麦客(微信号 emedclub_com)   作者:板栗

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