CAR-T不行的“实体瘤”,巨噬细胞免疫疗法有了“新战绩”

癌症如此难治疗的一个原因是它避开了机体免疫系统的检测。近日,发表在Cell子刊Current Biology杂志上题为“SIRPA-Inhibited, Marrow-Derived Macrophages Engorge, Accumulate, and Differentiate in Antibody-Targeted Regression of Solid Tumors”的研究中,来自宾夕法尼亚大学的一个科学家小组对免疫系统的“第一响应者”(first responders)——巨噬细胞——进行了重新改造,使它们能够区分出健康细胞和癌细胞。

有了这种辨别能力,这种经改造后的巨噬细胞能够在小鼠体内循环,侵入实体肿瘤,并在其中特异性地吞噬人类癌细胞。到目前为止,包括CAR-T在内的细胞免疫疗法在血液学肿瘤治疗方面取得了显著的成功,但攻克实体瘤一直存在着障碍。

巨噬细胞很容易渗透到病变组织和受损组织中,包括肿瘤。因此,科学家们在数十年前就开始了对基于巨噬细胞的癌症疗法的研究。不过,虽然在患者中,它们是安全的,但并不能有效地消灭癌细胞。现在,研究人员已经弄清楚,这些巨噬细胞从健康细胞和癌细胞中接收到了同样的“别吃我”(don't eat me)信号。

先前的研究证实,人类健康细胞中有一种称为CD47的蛋白,通过与巨噬细胞表面的SIRPA相互作用释放出“我是自己人”的信号。不幸的是,这个机制被癌症细胞利用,用以欺骗免疫系统。癌细胞通过高表达CD47这一分子,释放“别吃我”信号,从而躲过免疫系统的攻击,帮助肿瘤生长和转移。

研究人员想到,靶向癌细胞上CD47分子或许能够激活巨噬细胞的抗癌作用。此前,一些研究已经证实,阻断CD47与SIRPA的相互作用能够使小鼠模型的肿瘤大小有所减小。基于这些结果,一些关于CD47抗体的临床试验已经在进行中。然而,这类疗法也存在副作用。它会使巨噬细胞也开始攻击一些健康细胞。除了导致贫血(红细胞上有CD47高表达),一些小鼠还死于自身免疫疾病。


为了解决这些安全性问题,并最大化抗肿瘤作用,研究小组从人类捐赠者和小鼠捐赠者中采集了新鲜、年轻的巨噬细胞,并直接抑制了它们的SIRPA。他们还注射了各种与癌细胞结合的抗体,这有助于激活巨噬细胞。

该研究的通讯作者Dennis E. Discher教授说:“令人惊讶的是,注射的巨噬细胞在体内到处循环,但只在肿瘤内积累。”两次注射后,肿瘤大小减小了80%。更重要的是,血细胞没有受到治疗的影响,这表明这种方法是安全的。

研究人员表示,I期临床试验是在人体中检测疗法的安全性,因此,这一发现是一个有希望的开始。现在,最关键的问题是,如何最大化这类工程巨噬细胞的抗癌作用,同时又能最小化它的副作用。Discher教授的实验室正在额外的肿瘤模型中寻找这一“最佳点”。

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作为癌症免疫疗法的一个组成部分,巨噬细胞免疫疗法也越来越受到关注。其中,今年3月,发表在Science Translational Medicine上的一项研究也证实了这类疗法在对抗实体瘤方面的实力(论文题目:Disrupting the CD47-SIRPα anti-phagocytic axis by a humanized anti-CD47 antibody is an efficacious treatment for malignant pediatric brain tumors)。来自斯坦福大学医学院的科学家们通过小鼠研究证实,CD47抗体能够安全、有效地治疗5种儿童脑癌。

来源:生物探索(微信号 biodiscover)

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