评估诺华CAR-T疗法，FDA委员会考虑的7大问题

美国FDA的咨询委员会（advisory committee）于今日讨论了诺华（Novartis）公司的CTL019 CAR-T细胞疗法用于治疗小儿白血病（pediatric leukemia）的申请。我们高兴地看到，该委员会以10-0的投票结果，表示对该疗法的一致支持。

在先前公开的诸多资料内，以及FDA今日的讨论中，我们可以看到，FDA委员会对以下7大问题最为关注。我们也因此可以看到，FDA对于CAR-T疗法的通常担忧是怎样的。这对于其他几款在研CAR-T疗法而言，或许有借鉴意义。

1. 癌症复发的问题

CTL019在治疗急性淋巴性白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）上能否获得批准将依据诺华公司的Eliana临床试验结果。在这项临床试验中CTL019一次治疗能够让83％的患者进入完全缓解（complete remission, CR）。鉴于这些患者的肿瘤在已经接受过1～8种治疗的情况下依然恶化，而且其中56％的患者在干细胞移植疗法的治疗后没有起到预期的效果，CTL019的疗效可以说是惊人的。

但是，这项临床试验的主要终点是6个月时的缓解率。CAR-T细胞疗法的一个特点是复发率高。近日诺华宣布治疗后6个月在Eliana试验中最初获得缓解的患者中没有复发的机率为75％，这意味着在6个月时的完全缓解率接近60％。

因为CTL019靶向的患者群为复发性或难治性患者群，咨询委员会的成员当然会把注意力放在针对这个特定患者群时，CAR-T疗法是否能避免癌症复发这个关键上。

2. Eliana试验中是否有重要的患者群被忽略了？

诺华公司一直使用成功接受细胞疗法输注的患者人数作为计算缓解率的分母。但是真正意向治疗（intent-to-treat，ITT）的患者人数要更多，因为这包括了那些注册接受治疗，但是后来发现无法成功接受细胞疗法输注的患者。

如果将16名在接受细胞疗法输注前中断治疗的患者纳入缓解率的计算中去，那么CR将下降到50％左右。

Eliana试验中有这么多患者在接受细胞疗法输注前中断治疗的一个原因，是CAR-T细胞疗法的生产过程耗时相对较长，这导致某些患者的肿瘤在生产细胞疗法的窗口进一步恶化。排除这些患者相当于在患者群中筛选出了那些相对更为健康的患者接受治疗，咨询委员会也会留意这个问题。

3. 桥接化疗（bridging chemotherapy）和随后的干细胞移植对疗效的影响？

因为生产过程复杂，从患者身上抽取细胞，到输注CAR-T细胞疗法之间的间隔时间很长，因此Eliana临床试验中的医生会给患者使用桥接化疗来维持患者的症状。这引入了一个潜在的混淆因素：随后观察到的疗效有多少是由于化疗带来的结果？

而且，由于复发的问题，产生疗效的患者经常继续接受干细胞移植疗法。咨询小组同样想更深入地剖析患者单独从CAR-T疗法中到底能够获得多少益处。

诺华CAR-T细胞疗法CTL019的一些里程碑事件（图片来源：FDA）

4. CAR-T毒副作用能否得到控制？

无论对数据怎么分析，CTL019的疗效都是显而易见的。但是对咨询委员会的专家来说，疗效需要与患者接受治疗时所承担的风险相平衡。

CAR-T细胞疗法的副作用通常为细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome）和神经毒性（neurotoxicity），而且这些副作用经常与疗效和患者的基准肿瘤负担相关。咨询委员会希望这些毒副作用能随着护士对CAR-T细胞疗法经验的不断积累，得到更有效的控制。

可以预见专家们将深究所有CTL019临床试验中出现的3级和4级副作用，以及与疗法相关的死亡案例的精确数目。

5. CAR-T疗法生产过程的可靠性

在学术研究过程中，经常会由于患者不能提供足够数量的活T细胞，而无法生产出CAR-T细胞的问题。诺华宣称商业化的生产流程已经解决了很多这方面的难题，但是这仍然需要委员会的认同。

去年在美国血液病学会（American Society of Hematology）年会上发布的一项对宾夕法尼亚大学（Pennsylvania University）主管的一项CTL019研究中复发案例的研究表明，在两名接受CAR-T疗法的患者身上，CAR意外地被插入到一个恶性肿瘤B细胞中，这个B细胞在丢失CD19抗原后成长为一个对CTL019产生抗性的克隆。

一个被错误转染的细胞就能够造成癌症复发的事实需要被咨询委员会详细考察。同时他们也会考虑其它CD19阴性的复发案例中，有多少是由于类似的生产错误而发生的。

6. 目前的生产过程与最终的商业化生产流程之间还有多大差距？

基于这些与生产过程相关的问题，咨询委员会需要能够确信在Eliana临床试验中采用的生产过程与最终的商业化生产过程非常接近或相同。大多数厂家希望能够达到全程自动化和更短的生产时间，但是目前这两个目标都还未能实现。

在Eliana临床试验中的CAR-T细胞疗法由位于德国和美国的两家工厂生成，然后运送到北美、欧洲和亚洲的25个医院。

CAR-T细胞的生产一直是重中之重（图片来源：FDA）

7. 委员会是否会借鉴其它CAR-T试验的结果？

委员会的专家们接触到的广泛数据将不止包括CTL019的试验结果。因此，他们有可能会比较不同临床试验中的生产流程、数据分析方法，以及患者的基准特征。委员会将仔细审查其他试验所记录下来的副作用案例，确保没有患者出现严重的毒副作用。另外，FDA也有意建立与CAR-T细胞疗法安全性相关的数据库。

自第一名接受CTL019治疗的患者显示出惊人的疗效以来，短短的5年时间里CAR-T细胞疗法已经转变为最具希望的癌症疗法之一。这一创新抗癌策略有望在未来获得巨大成功。

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来源：药明康德