《自然》:科学家揭秘免疫细胞被肿瘤洗脑机制,简直就是误入传销组织

医药 来源:奇点网(微信号:geekheal_com) 作者:三个人
2017
06/02
10:41
奇点网(微信号:geekheal_com)
作者:三个人
医药

你说肿瘤到底对免疫细胞做了什么?为什么科学家明明看到大量的免疫细胞进入了肿瘤,可是肿瘤却不受任何影响,依旧高速生长?

在50多年前,瑞典肿瘤学家Ingegerd和Karl Hellstr?m夫妇和他们的同事就发现了这个现象(1),之后肿瘤学家把这种现象叫做「Hellstr?m悖论」(2)。

近年来,科学家发现携带PD-L1的癌细胞可以与携带PD-1的免疫细胞「相逢一笑泯恩仇」;可是用抗体这个「面具」遮住它们的笑脸之后,依旧有80%左右的肿瘤可以与免疫细胞和平相处。这仍旧不能很好地解释「Hellstr?m悖论」。

近日,来自纪念斯隆凯特琳癌症研究中心的Andrea Schietinger教授带领研究团队解开了背后的秘密。他们的这一重要研究成果刊登在5月中旬的《自然》杂志上(3)。

原来肿瘤像是一个「邪教组织」,它不仅可以让免疫细胞与它「相逢一笑泯恩仇」,还可以改造杀伤性T细胞的「思想」,让它们「放下屠刀」,在肿瘤与人体正常细胞的竞争之间保持中立。

肿瘤微环境的对T细胞强大影响力确实让人叹服。不过Schietinger教授在2016年就发现,肿瘤对T细胞的「洗脑」是分阶段的(4),早期的时候,T细胞还具有可塑性,到了晚期T细胞就成了肿瘤的「死忠粉」,怎么都拉不回来。

这一次,她们不仅发现了T细胞在不同阶段表现不同的分子层面原因,而且找到了如何区分哪些T细胞已经被彻底「洗脑」,以至于无法挽回;哪些T细胞受的影响较小,还可以解救。

T细胞是由胸腺内的淋巴干细胞分化而成,是淋巴细胞中数量最多,功能最复杂的一类细胞。其中的一种就是杀伤性T细胞,也叫细胞毒性T细胞,它能通过释放γ-干扰素、肿瘤坏死因子α等「利器」杀死靶细胞,如被病原体感染的细胞和表达有肿瘤特异性抗原的细胞。

但是,科学家们发现在实体瘤内的杀伤性T细胞却会变「温顺」,对癌细胞视而不见,任其自由发展!这也是为什么免疫治疗只能在五分之一左右的患者身上有效,而且只针对某些类型的癌症,其余的都没有回应,或者回应不会持续的原因。

那么免疫治疗中有效果的T细胞和效果不理想的T细胞之间有何差异呢?本文的第一作者Philip博士和她的同事们在之前的小鼠实验中,发现T细胞在肿瘤发育早期就会出现「温顺」状态,但此时这种状态是可逆的,经过PD-1抑制剂的「调教」,T细胞还可以「迷途知返」,再次对抗癌症。后来,经过进一步的分化,这种「温顺」状态固定下来,即使把这些出现T细胞从肿瘤微环境中移植到正常环境中,经过多轮细胞分裂也无法逆转!

研究人员假设可能是表观遗传印迹从中作梗。然而,具体的表观遗传程序却是未知的。Schietinger教授猜想,这是细胞内DNA的包装方式——由被称作「组蛋白」的蛋白质将DNA包裹形成的染色质——发生了变化,这种染色质的不同状态会影响细胞内的某些基因「打开」或「关闭」状态,进而影响细胞的具体功能。其中的「开放」的区域是转录因子和转录元件主要的结合位点。因此,他们采用了ATAC-seq技术来分析染色质可接近性图谱,从而揭示染色质结构的变化。

首先,研究人员采用ATAC-seq技术,探究了在急性感染过程中,小鼠的T细胞染色质的变化。他们发现,与感染当天原始的T细胞染色质状态相比,感染后第5天及第7天时,发挥抗感染效应的T细胞染色质状态发生了变化,感染后第60天具有记忆功能的T细胞染色质状态也发生了变化(思想改造);但是,效应T细胞与记忆T细胞的染色质状态却是相似的,即染色质状态只发生了一次改变。

接下来,研究人员又在一种化学物质诱导的肝癌小鼠模型中,观察不同时间点T细胞的分化状态。与急性感染不同,T细胞染色质状态发生了两次改变:一次是在第5天和第7天的状态1,一次是在第14天及以后60天的状态2(此时肿瘤已完全壮大)。在这两种状态下,T细胞都没有释放它的杀手锏(已经放下屠刀了)——γ-干扰素;然而,当给T细胞施加PD-1抑制剂时,状态1的T细胞又恢复了产生γ-干扰素的功能,而状态2的T细胞却怎么也拉不回来了。

之后,研究人员进一步分析了与这些内部染色质状态变化及T细胞功能密切相关的细胞表面标志物。他们发现了两个特别的标志物——CD38和CD101——之前科学家们并没有关注它们。这两个标志物在处于状态1的T细胞表面含量很低,而在处于状态2的T细胞表面含量却很高。同时,给CD38和CD101含量低的T细胞添加调节药物培养后,它们又恢复了产生γ-干扰素的功能,而那些CD38和CD101含量高的T细胞并没有恢复这种能力。更重要的是,从肺癌及黑色素瘤患者体内取出的肿瘤相关T细胞中,也检测到了这两种标志物!

这些以前未知的与T细胞功能障碍相关的生物标志物,可能会识别哪些患者更有可能对免疫治疗响应,确切地说,哪些杀伤性 T细胞可以介导临床反应。这让研究人员兴奋不已! Philip博士表示,「或许,相比于那些对免疫抑制剂治疗不反应的患者,反应的患者体内有更多的T细胞处于可逆的状态,能够被重新调教成抗癌战士。」

尽管这只是一种设想,但是,如果真是如此,就像Schietinger教授说的那样:「这将给临床医生打开了通往T细胞的大门,医生可以对T细胞说:虽然你有很高的PD-1,但是让我们来看看其它的标志物,或许除了免疫抑制剂,你还需要来点别的,去抗击肿瘤吧!」

另外,将研究中所采用的改变T细胞功能的药物与检查点抑制剂一起使用,或许能使肿瘤免疫治疗在更多的患者身上有效。虽然,现在说这样的话还为时尚早,但这正是Schietinger教授团队要做的。

总体看来,这项研究成果不仅进一步解释了「Hellstr?m悖论」;更重要的是,它具有极大的临床意义,以后研究人员和医生可以通过这个方法区分哪些患者可以从免疫治疗中受益,甚至是哪些T细胞还有被改造的潜力。这必将大幅提升免疫治疗的效果。

参考资料

1.Hellstrom I, Hellstrom KE, Pierce GE, Yang JPS. 1968. Cellular and Humoral immunity to Different Types of Human Neoplasms. Nature 220: 1352-4

2.Lukashev D, Sitkovsky M, Ohta A. 2007. From ‘Hellstrom Paradox–to anti-adenosinergic cancer immunotherapy. Purinergic Signalling 3: 129-34

3.Philip M, Fairchild L, Sun L, Horste EL, Camara S, Shakiba M, Scott AC, Viale A, Lauer P, Merghoub T, Hellmann MD, Wolchok JD, Leslie CS, Schietinger A. 2017. Chromatin states define tumour-specific T cell dysfunction and reprogramming. Nature advance online publication

4.Schietinger A, Philip M, Krisnawan VE, Chiu EY, Delrow JJ, Basom RS, Lauer P, Brockstedt DG, Knoblaugh SE, H?mmerling GJ, Schell TD, Garbi N, Greenberg PD. 2016. Tumor-Specific T Cell Dysfunction Is a Dynamic Antigen-Driven Differentiation Program Initiated Early during Tumorigenesis. Immunity 45: 389-401

来源:奇点网(微信号:geekheal_com)   作者:三个人

为你推荐

国家药监局 海关总署允许进口牛黄试点用于中成药生产资讯

国家药监局 海关总署允许进口牛黄试点用于中成药生产

试点区域为北京、天津、河北、上海、浙江、江西、山东、湖南、广东、四川、福建、广西等12省(自治区、直辖市)。

2025-04-22 18:48

专注心衰管理,合源医疗完成超亿元融资资讯

专注心衰管理,合源医疗完成超亿元融资

三类有源植入产品

2025-04-22 13:17

欧狄沃®在中国获批可切除非小细胞肺癌围术期适应症资讯

欧狄沃®在中国获批可切除非小细胞肺癌围术期适应症

持续丰富早期癌症临床选择

2025-04-22 11:12

从“不患病”到“活得好”!多方联动助力帕金森病全程管理资讯

从“不患病”到“活得好”!多方联动助力帕金森病全程管理

2025年4月11日是第29个“世界帕金森病日”,今年帕金森病日的主题是“人工智能助力帕金森病全程管理”。

2025-04-22 10:59

又一家A股上市药企,退市已定资讯

又一家A股上市药企,退市已定

一直悬在海南普利制药头上的“达摩克利斯之剑”最终还是落下来了。

2025-04-22 09:45

重庆常用药联盟接续集采中选结果资讯

重庆常用药联盟接续集采中选结果

近日,重庆常用药联盟接续集采中选情况公布,该联盟由重庆牵头,联合湖北、广西、海南、贵州、云南、青海、宁夏、新疆及新疆生产建设兵团等十省(区、市)开展的药品集中带量采...

2025-04-21 18:48

降低20%主要心血管不良事件发生风险,诺和盈中国说明书更新资讯

降低20%主要心血管不良事件发生风险,诺和盈中国说明书更新

4月21日,中国国家药品监督管理局(NMPA)批准更新诺和盈®(司美格鲁肽2 4mg)的说明书。

2025-04-21 16:02

全周期智控慢病,诺和诺德与京东健康开启战略合作资讯

全周期智控慢病,诺和诺德与京东健康开启战略合作

2025年4月21日,全球领先的生物制药公司诺和诺德与京东健康在北京正式签署战略合作协议,标志着双方在糖尿病和体重管理领域的合作进入新阶段。依托诺和诺德百年深耕慢病领域的专...

2025-04-21 15:57

康方生物1类新药依若奇单抗上市申请获批,用于中重度斑块状银屑病成人患者资讯

康方生物1类新药依若奇单抗上市申请获批,用于中重度斑块状银屑病成人患者

该药是我国第一个且唯一获批上市的IL-12 IL-23“双靶向”单克隆抗体新药,是康方生物自身免疫性疾病领域首个获批上市的一类新药。

2025-04-21 13:39

阿斯利康乳腺癌1类创新药卡匹色替片中国获批资讯

阿斯利康乳腺癌1类创新药卡匹色替片中国获批

该药适用于联合氟维司群用于转移性阶段至少接受过一种内分泌治疗后疾病进展,或在辅助治疗期间或完成辅助治疗后12个月内复发的激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)...

2025-04-21 11:02

辉瑞宣布终止一款口服GLP-1减肥药的临床开发资讯

辉瑞宣布终止一款口服GLP-1减肥药的临床开发

近日,辉瑞在其官网宣布,决定终止开发口服胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)激动剂Danuglipron(PF-06882961),原因系在一项有关用药剂量的临床试验中,一名患者出现了可能由该...

2025-04-21 10:29

福建省医保局印发单列门诊统筹支付医保药品目录(2024年版)资讯

福建省医保局印发单列门诊统筹支付医保药品目录(2024年版)

根据2024年6月发布的《福建省医保药品单列门诊统筹支付管理办法(试行)》,为了让参保患者无需住院、在门诊就医也能用上国家谈判药品、享受医保待遇,将适用于门诊治疗、使用周...

2025-04-20 13:34

首批中国消费名品名单,医药健康企业有哪些?资讯

首批中国消费名品名单,医药健康企业有哪些?

近日,工业和信息化部办公厅发布首批中国消费名品名单,分为中国消费名品名单和中国消费名品成长企业名单。首批中国消费名品名单共包括93个企业品牌和43个区域品牌。中国消费名...

2025-04-20 11:17

携手共绘“个性化近视手术”新蓝图:爱尔眼科与爱尔康启动100家医院全光塑技术战略合作资讯

携手共绘“个性化近视手术”新蓝图:爱尔眼科与爱尔康启动100家医院全光塑技术战略合作

双方将以技术共享为核心,以人才培养为支撑,以科研协作为纽带,全力推进屈光手术标准化诊疗体系建设,加速前沿技术在临床领域的普及应用

文/ 屈慧莹 2025-04-19 23:35

CDE:简化港澳已上市传统口服中成药内地上市注册审批申报资料及技术要求资讯

CDE:简化港澳已上市传统口服中成药内地上市注册审批申报资料及技术要求

允许香港、澳门特区本地登记的生产企业持有,并经香港、澳门特区药品监督管理部门批准上市且在香港、澳门特区使用15年以上,生产过程符合药品生产质量管理规范(GMP)要求的传统...

2025-04-18 18:54

君德医药完成近亿元A轮融资,加速推进创新药械组合平台建设与产品上市资讯

君德医药完成近亿元A轮融资,加速推进创新药械组合平台建设与产品上市

本轮融资主要用于首个减重口服器械的注册及生产销售,以及加速多个核心创新药械组合技术平台的产品管线研发进程。

2025-04-18 14:34

礼来首个小分子口服GLP-1RA药物orforglipron 3期临床研究成功资讯

礼来首个小分子口服GLP-1RA药物orforglipron 3期临床研究成功

Orforglipron是首个成功完成3期临床研究的小分子GLP-1类药物,各剂量组平均A1C降幅为1 3%至1 6%

2025-04-18 14:12

WSOPRAS 2025落幕:中国眼整形闪耀国际舞台,李冬梅教授代表爱尔眼科获2027年大会主办权资讯

WSOPRAS 2025落幕:中国眼整形闪耀国际舞台,李冬梅教授代表爱尔眼科获2027年大会主办权

4月10日至12日,世界眼整形重建外科学会(WSOPRAS)2025年国际峰会在土耳其伊斯坦布尔盛大举行。

文/李林 2025-04-18 09:27