【新闻事件】:这一期的《自然化学生物学》杂志发表了一篇英国邓迪大学Ciulli组的一项新工作。这个研究首次得到一个PROTAC化合物MZ1与降解底物BRD4和E3连接酶VHL形成的三组分复合物的晶体结构。这个晶体结构显示不仅MZ1同时与这两个蛋白结合,还诱导了这两个蛋白之间的相互作用,形成了一个688平方埃的结合区。点变异这个结合区的氨基酸虽然不影响MZ1的结合能,但确实降低MZ1/Brd4/VHL三组分复合物的稳定性。最后作者根据这些晶体结构信息设计了一个代号为AT1的新PROTAC,可以选择性增加BRD4(相对于其它BRD)与VHL的结合能,从而选择性降解BRD4而没有影响高度相似的其它BRD。
【药源解析】:PROTAC是15年前发明的技术,但近几年因为在几个蛋白尤其是BET族蛋白显示高细胞活性和药物水平的药代性质而成为整个制药业关注的新技术。和传统抑制蛋白不同,PROTAC同时与目标蛋白和连接酶结合。后者可以把目标蛋白泛素化,从而被蛋白组降解。理论上PROTAC只需要催化剂量即可、也不需要活性很高,因为目标蛋白被降解后PROTAC还可以继续工作。这可能成为调控所谓不成药(undruggable)靶点的一个突破口。
这项工作不仅得到了第一个三组分复合物的晶体结构,还发现了E3与目标蛋白在复合物中也有结合、并对复合物的稳定性有重要贡献,这为提高药物选择性开辟了一个新路径。很多蛋白都有多个结构类似、但功能不同甚至相反的同源蛋白。药物分子有时需要只抑制其中一个,这是小分子药物发现的一个重要技术障碍。现在主要的策略是使用催化腔以外的所谓别构抑制剂,但这类抑制剂通常活性欠佳,很多蛋白根本找不到别构抑制剂。抗体药物选择性好很多但胞内靶点多数无法用抗体控制。
当然小分子药物也可以通过增加与蛋白的结合面积提高选择性,但代价是随着分子量的增加化合物的其它性质如药代性质会变差。这篇文章的策略利用了本来就在细胞内存在的配体(即VHL),所以在一定程度上避开了这个问题。当然PROTAC分子通常也很大,PK也是一个主要障碍。但现在已有有体内活性PROTAC化合物的报道,甚至今年就可能会有进入临床研究的PROTAC药物。
一个相关的技术是Warp Drive Bio的SMART技术。这个技术用小分子药物把内源性调控蛋白(而不是泛素化的E3连接酶)导向到目标蛋白,号称也可以调控不成药靶点。当然SMART类似传统抑制剂,要求内源性调控蛋白与目标蛋白结合能足够高。而PROTAC不需要太高活性。事实上因为一个叫做hook effect的现象,PROTAC活性不宜过高,至少与E3和目标蛋白的结合能不能差距太大,否则无法形成所需要的三组分复合物。如果这种诱导蛋白蛋白相互作用是普遍存在的现象,那么未来药物的选择性有望有较大提高。
来源:美中药源(微信号:meizhongyaoyuan)
为你推荐

带状疱疹疫苗“遇冷”,百克生物2024年净利润腰斩
近日,国内疫苗龙头企业百克生物发布2024年年报,数据显示,其报告期内实现营收12 29亿元,同比下降32 64%;归属于上市公司股东的净利润2 32亿元,同比下降53 67%。对于营收...
2025-04-23 12:59

重庆常用药联盟接续集采中选结果
近日,重庆常用药联盟接续集采中选情况公布,该联盟由重庆牵头,联合湖北、广西、海南、贵州、云南、青海、宁夏、新疆及新疆生产建设兵团等十省(区、市)开展的药品集中带量采...
2025-04-21 18:48

全周期智控慢病,诺和诺德与京东健康开启战略合作
2025年4月21日,全球领先的生物制药公司诺和诺德与京东健康在北京正式签署战略合作协议,标志着双方在糖尿病和体重管理领域的合作进入新阶段。依托诺和诺德百年深耕慢病领域的专...
2025-04-21 15:57

康方生物1类新药依若奇单抗上市申请获批,用于中重度斑块状银屑病成人患者
该药是我国第一个且唯一获批上市的IL-12 IL-23“双靶向”单克隆抗体新药,是康方生物自身免疫性疾病领域首个获批上市的一类新药。
2025-04-21 13:39

阿斯利康乳腺癌1类创新药卡匹色替片中国获批
该药适用于联合氟维司群用于转移性阶段至少接受过一种内分泌治疗后疾病进展,或在辅助治疗期间或完成辅助治疗后12个月内复发的激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)...
2025-04-21 11:02

辉瑞宣布终止一款口服GLP-1减肥药的临床开发
近日,辉瑞在其官网宣布,决定终止开发口服胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)激动剂Danuglipron(PF-06882961),原因系在一项有关用药剂量的临床试验中,一名患者出现了可能由该...
2025-04-21 10:29

福建省医保局印发单列门诊统筹支付医保药品目录(2024年版)
根据2024年6月发布的《福建省医保药品单列门诊统筹支付管理办法(试行)》,为了让参保患者无需住院、在门诊就医也能用上国家谈判药品、享受医保待遇,将适用于门诊治疗、使用周...
2025-04-20 13:34

首批中国消费名品名单,医药健康企业有哪些?
近日,工业和信息化部办公厅发布首批中国消费名品名单,分为中国消费名品名单和中国消费名品成长企业名单。首批中国消费名品名单共包括93个企业品牌和43个区域品牌。中国消费名...
2025-04-20 11:17

携手共绘“个性化近视手术”新蓝图:爱尔眼科与爱尔康启动100家医院全光塑技术战略合作
双方将以技术共享为核心,以人才培养为支撑,以科研协作为纽带,全力推进屈光手术标准化诊疗体系建设,加速前沿技术在临床领域的普及应用
文/ 屈慧莹 2025-04-19 23:35

CDE:简化港澳已上市传统口服中成药内地上市注册审批申报资料及技术要求
允许香港、澳门特区本地登记的生产企业持有,并经香港、澳门特区药品监督管理部门批准上市且在香港、澳门特区使用15年以上,生产过程符合药品生产质量管理规范(GMP)要求的传统...
2025-04-18 18:54

君德医药完成近亿元A轮融资,加速推进创新药械组合平台建设与产品上市
本轮融资主要用于首个减重口服器械的注册及生产销售,以及加速多个核心创新药械组合技术平台的产品管线研发进程。
2025-04-18 14:34

礼来首个小分子口服GLP-1RA药物orforglipron 3期临床研究成功
Orforglipron是首个成功完成3期临床研究的小分子GLP-1类药物,各剂量组平均A1C降幅为1 3%至1 6%
2025-04-18 14:12