FGFR(fibroblast growth factor receptor)酪氨酸激酶家族包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4。在生理状态下,FGFR4信号通路被严格控制,而FGFR4信号失调导致癌症的发生发展、增殖、存活及转移。
医脉通参考发表在《肿瘤防治杂志》上的《靶向FGFR4的抗肿瘤药物研究进展》一文,将其中关于FGFR4异常的肿瘤和靶向FGFR4抗肿瘤药物进行整理,详情如下。
FGFR4异常的肿瘤
1.基因突变
FGFR4激酶域激活突变在横纹肌肉瘤、恶性肺腺癌、恶性胶质瘤等肿瘤中均有发现。7%~8%横纹肌肉瘤患者中存在FGFR4激酶活性持续激活的突变,其突变位点主要发生在K535和E550,增加了FGFR4激酶活性,通过STAT3途径活化下游信号通路,但其磷酸化Akt和ERK能力的下降,往往导致具有侵袭性的晚期肿瘤。
然而,肿瘤细胞中FGFR4的突变位点不仅仅发生在激酶域。研究表明,乳腺癌细胞MDA-MB453的FGFR4Y367C突变引起FGFR4自发形成二聚体,从而导致组成型活化ERK,增强MAPK信号通路,促进细胞增殖,诱发肿瘤的形成,且对其配体和抗体的刺激均无反应。
此外,含FGFR4等位基因Arg388或纯合子的肿瘤细胞通过使FGFR4受体内化,导致FGFR4异常信号持续激活,增加乳腺癌的侵袭,降低鳞状细胞癌、肺癌患者存活率,增加前列腺癌恶性程度,增加黑色素瘤的厚度。
2.过表达
39%的食管鳞状细胞癌患者和82%的恶性外周神经鞘膜瘤患者存在FGFR4异常过表达,伴随着不良预后和短的生存期。在乳腺癌患者中大约有32%FGFR4的mRNA表达水平上升,其中有10%是由于FGFR4基因扩增所导致的过表达,且与雌激素受体和孕激素受体水平及淋巴结转移正相关。而在星形胶质细胞瘤中,FGFR4过表达预示着癌症晚期和短的生存期。与良性前列腺增生相比,前列腺癌患者FGFR4的表达水平显著上升,且其表达水平与格里森评分正相关,并伴随着不良转归。大约三分之一的肝癌患者存在FGFR4异常高表达且预后差。此外,FGFR4过表达的卵巢癌、胃癌、胰腺癌、结肠癌有较高的侵袭性,而抑制FGFR4信号通路能显著降低其侵袭性,表明FGFR4是潜在的治疗靶标。
药物研发进展
通过阻断胞外配体分子与受体的结合或胞内激酶信号的传递,抑制FGFR4所介导的增殖信号,是治疗此类肿瘤的有效手段。其方法包括小分子激酶抑制剂、单克隆抗体、配体捕获蛋白和shRNA等。近年研发的靶向FGFR4的抗肿瘤药物及其适应证见表1。
小结
综上所述,不同肿瘤中,FGFR4信号异常主要有以下三点:(1)FGFR4基因扩增或过转录所致FGFR4过表达;(2)FGFR4突变导致其活性持续激活;(3)癌细胞或者基质细胞中FGFR4的配体表达上调,导致其通过自分泌或旁分泌途径过度活化FGFR4信号通路。
大部分将FGFR4激酶域作为药物靶点的小分子抑制剂选择性差,存在脱靶现象。同样,靶向FGFR4胞外域及其配体的单抗也存在肝毒性等不良反应。基于目前运用于临床试验的药物数量及治疗效果,激酶抑制剂是治疗此类肿瘤的主流方法。然而,其脱靶导致的不良反应大大限制其临床应用。
到目前为止,高效特异性靶向FGFR4的小分子抑制剂为数不多,主要用于治疗FGFR4信号过表达的肝癌,且没有FGFR4特异性的抑制剂通过FDA批准上市。因此基于结构生物学设计高效高特异性靶向FGFR4且低不良反应的药物任重道远。
参考文献
肿瘤防治研究,2017,44(1):61-65
来源:医脉通
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