浅析肝细胞癌(HCC)治疗药物

医药 来源:药渡(微信号 Pharmacodia) 作者:小宝象
2017
04/05
14:54
药渡(微信号 Pharmacodia)
作者:小宝象
医药

肝细胞癌(HCC)是一种常见类型的原发性肝癌,在全球范围内,肝癌是全球第六大常见癌症,是导致癌症死亡的第二大病因,每年新增80万例,死亡大约70万例。HCC约占所有癌症病例的5.4%,是男性第五大常见癌症,女性第八大常见癌症。肝癌存在较大的区域差异性,是中国和撒哈拉以南非洲地区最常见的癌症之一。原发性肝癌患者约占肝细胞癌的70%-90%。导致肝细胞癌的危险因素很多包括酒精、慢性乙型肝炎或丙型肝炎、肥胖;糖尿病、铁超载、黄曲霉素等,近年来非慢性病毒性肝炎导致的肝细胞癌正呈上升趋势。

我国是名符其实的肝癌大国。资料显示,全世界50%以上的新发和死亡肝癌患者发生在中国。世卫组织预计,如不采取紧急行动提高治疗的可及性,2015至2030年间中国将有约1000万人因肝硬化和肝癌死亡。2014年,世界卫生组织发布的《世界癌症报告2014》指出,2012年中国新增肝癌病例数和死亡病例数均占全球新增病例数和死亡病例数的一半以上。2012年我国新增肝癌病例394770例,占到了全球肝癌新增病例的50%。我国肝癌死亡病例也居高不下,死亡率仅次于肺癌。

在临床上,肝移植是唯一的治愈性手段,术后5年生存期约60%,但由于供体有限,手术切除病灶以及经导管肝动脉化疗栓塞(TACE治疗)是临床治疗的主要选择,但仍面临很多限制,例如切除术后复发或在确诊时已为晚期并不适合进行手术切除治疗;单纯TACE治疗复发率、转移率高、远期疗效有限,因此,不适合进行手术切除的HCC治疗药物仍是一个重大的未满足医疗需求。

HCC病因复杂,其治疗主要涉及靶点包括:细胞膜受体,如酪氨酸激酶受体、血管内皮生长因子受体;生长因子,如Wnt /β-catenin,Ras /Raf /MEK /ERK和PI3K /Akt /mTOR;细胞周期调控蛋白如p53,p16 /INK4,cyclin /CDK复合物或在侵袭性如EMT,TGFβ和参与DNA代谢的蛋白等。正因为HCC致病因素复杂,临床有效的不可切除HCC靶向治疗药物较少,多激酶抑制剂是唯一被FDA批准的HCC治疗药物。

索拉非尼

索拉非尼(Nexavar/多吉美)由拜耳公司研发,是一种多激酶抑制剂,是目前唯一在美国、欧盟上市的晚期HCC靶向药物。研究显示,索拉非尼能同时抑制多种存在于细胞内和细胞表面的激酶,包括RAF激酶、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、KIT和FLT-3。索拉非尼可以通过RAF /MEK /ERK信号传导通路,直接抑制肿瘤生长;同时通过抑制VEGFR和PDGFR而阻断肿瘤新生血管的形成,间接抑制肿瘤细胞的生长。

索拉非尼片的相对生物利用度为38%-49%,平均消除半衰期约为25-48小时,血浆蛋白结合率为99.5%。索拉非尼主要通过肝脏代谢酶CYP3A4代谢,主要以原药形式排除。

FDA批准索拉非尼用于不可切除的HCC治疗主要基于SHARP和ORIENTAL临床试验。SHARP中,基于以丙型肝炎病毒感染引起的肝癌的欧美人群,索拉非尼和安慰剂组的中位生存期分别为10.7月和7.9月,疾病控制率分别为43%和33%,中位影像学进展时间分别为5.5月和2.8月,总生存期延长44%,疾病进展时间延长73%;ORIENTAL试验在亚太地区开展,以乙型肝炎病毒感染的晚期HCC患者为研究对象,索拉非尼和安慰剂组的中位生存期分别为6.5月和4.2月,疾病控制率分别为35%和16%,中位影像学进展时间分别为2.8月和1.4月,总生存期延长47%,至疾病进展时间延长74%。在针对中国亚组的START试验中,索拉非尼联合TACE治疗HCC取得可喜的进展,其中位进展时间10.6个月、中位无进展生存期为10.3个月、中位生存期为16.5个月。索拉非尼组最常见的不良事件包括皮肤黏膜毒性、腹泻、血压升高等。

2016年前三个季度索拉非尼的销售额分别是2.13亿、2.21亿以及2.12亿(欧元),较2015年度下降2.26%,美国市场的需求减少是索拉非尼销量下滑的主要因素。

自2007年被批准用于HCC治疗以来,索拉非尼独享该市场长达10年之久,期间Tivantinib、Dovitinib、Orantinib、Sunitinib等均没能在与索拉非尼的较量中胜出,晚期肝癌系统治疗的探索道路仍然崎岖艰难。

瑞戈非尼

瑞戈非尼(Regorafenib,Stivarga)由拜耳公司开发,为多激酶抑制剂,可抑制网织红细胞、VEGFR1-3、KIT、PDGFR、FGFR、TIE2、DDR2、Trk2A、Eph2A、RAF-1、BRAF、BRAFV600E、SAPK2、PTK5、Abl的活性。目前批准用于转移性直肠癌和局部晚期无法手术切除或转移性肠胃道间质瘤的治疗。在HCC治疗方面,2017年初公布的一项名为RESORCE的随机、双盲、安慰剂对照的临床试验中,573名索拉非尼耐受的不可切除性肝细胞癌患者在接受了3周、每天160mg瑞戈非尼的治疗,作为其主要临床终点的总存活率为0.63,总生存期为10.6个月,安慰剂的病人生存期仅为7.8个月;次要终点方面瑞戈非尼显著延长无进展生存期至3.1月(安慰剂组为1.5月)和肿瘤进展时间为3.2月(安慰剂组为1.5月),客观缓解率为11%(安慰剂组4%)。瑞戈非尼最常见的不良事件包括高血压、手足皮肤反应、乏力和腹泻。该结果对于HCC的二线治疗可谓一个巨大的突破,在此之前布立尼布(Brivanib)、依维莫司(Everolimus)、Ramucirumab、精氨酸降解酶在索拉非尼耐受的HCC二线治疗方面均遭遇了失败。目前FDA授予瑞戈非尼HCC二线治疗药物的优先审核状态。

瑞戈非尼,单次给药160mg,平均血浆水平峰浓度(Cmax)为2.5μg/ml,平均达峰时间为4小时,平均AUC为70.4(μg·h)/ml,平均相对生物利用度为69%-83%。血浆蛋白结合率为99.5%,主要由CYP 3A4和GUT 1A9代谢。

2016年前三个季度,瑞戈非尼的销售额分别是0.67亿、0.67亿以及0.64亿(欧元),较2015年度下降16.1%。

乐伐替尼

乐伐替尼(Lenvima/Kisplyx),由卫材公司开发的受体酪氨酸激酶抑制剂,可以抑制VEGF1-3、FGFR1-4、PDGFRα、KIT和RET。目前被批准用于复发或进展性及放射性碘难治愈的分化型甲状腺癌、晚期肾癌。

2017年初卫材公司宣布,在一项以索拉非尼为对照的“头碰头”试验中,乐伐替尼达到了非劣效性主要终点。研究中,954例患者以1:1的比例随机分配接受乐伐替尼(12mg或8mg,每日一次,n=478)或索拉非尼(400mg,每日2次,n=476)治疗,直至病情进展或不可接受的毒性。该研究的主要终点是总生存期,目的是证明非劣效性;次要终点包括无进展生存期、疾病进展时间、客观缓解率、患者生活质量及血浆PK参数及安全性。数据显示,与索拉非尼相比,乐伐替尼在总生存期方面达到了非劣效性的统计学标准,达到了研究的主要终点。此外,与索拉非尼相比,乐伐替尼在无进展生存期、疾病进展时间、客观缓解率均表现出统计学显著和临床意义的改善。乐伐替尼治疗组最常见的不良事件包括高血压、腹泻、食欲下降、体重减轻、疲劳。在日本和韩国进行的II期临床试验结果显示,乐伐替尼治疗后超过3/4 (36/46例)的患者肿瘤缩小,且平均进展时间为7.5个月,总生存期为18.3个月(索拉非尼II期试验结果显示,中位无进展生存期为4.2个月,中位总生存期为9.2个月)。卫材已计划向日本、美国、欧洲、中国的监管机构提交乐伐替尼一线治疗晚期不可切除性肝细胞癌的监管申请文件,有望打破索拉非尼在HCC市场中的垄断地位。

乐伐替尼口服给药,血浆浓度峰值时间1-4小时,半衰期19-46.5小时,平均相对生物利用度为64%-78%。血浆蛋白结合率为98-99%,主要由CYP 3A4代谢。

2016年前三个季度,乐伐替尼的销售额分别是40.4亿、90.6亿以及150.1亿(日元),较2015全年度上涨153%,美国市场的畅销是其业绩增长的主要因素。

阿西替尼

阿西替尼(Axitinib/Inlyta/英利达),由辉瑞公司开发的受体酪氨酸激酶抑制剂,具有VEGF和FGFR抑制活性,适用于一种既往全身治疗失败后晚期肾细胞癌的治疗。辉瑞公司针对HCC治疗开展了2项II临床试验。其一是阿西替尼与TACE的联合治疗HCC的无对照试验,招募了50名病人,结果显示:中位生存期为15.9个月(索拉非尼l联合TACE为16.5个月),疾病控制率为88.4%;另一项针对HCC二线治疗开展,以疾病无进展为主要终点,肿瘤进展所需时间为次要终点,该试验已于2016年12结束但还没有公布结果。同上面的几个药物相比,阿西替尼在HCC治疗方面缺乏竞争力。根据辉瑞公司年报,阿西替尼2016年度销售额为4.01亿美元,下降约7%。

多纳非尼

多纳非尼(Donafenib),苏州泽璟生物开发的索拉非尼氘带物,为多激酶抑制剂,可以抑制肿瘤新生血管形成、抑制肿瘤增殖、调节肿瘤血管微环境等,具有相似的作用机制。目前已在中国开展III期临床研究。

MB07133

西安新通药物研发的MB07133,为阿糖胞苷的肝靶向前药。服用MB07133的患者中位生存期为9.7个月,其中30%患者达到14.9个月。该化合物目前已完成I/II期临床研究。

碘[131I]美妥昔单抗注射液

利卡汀,华神生物技术有限责任公司开发,2011年在中国上市,该药是一种用于导向放射治疗肝癌的碘[131I]标记的新型单抗。美妥昔单抗—HAb18 F(ab’)2可与分布在肝癌细胞膜蛋白中的HAb18G抗原结合,将其荷载的放射性碘[131]输送到肿瘤部位,从而产生抗肿瘤作用。适应症:不能手术切除或术后复发的原发性肝癌,以及不适宜作动脉导管化学栓塞(TACE)或经TACE治疗后无效、复发的晚期肝癌患者。

总结及展望

索拉非尼上市以10年有余,但是其在晚期HCC领域的统治地位尚无人可以撼动,索拉非尼作为唯一的一线晚期HCC治疗药物的现状短时间内也难以改变,目前针对晚期HCC这一市场,如何与索拉非尼联用或针对索拉非尼耐受患者的药物开发或许是改变HCC市场格局的方法;同时我们看到目前尚没有被国际公认的预测索拉非尼疗效的分子标志物,基础医学领域研究的缺失,可能是阻碍HCC治疗获得重大突破的根本因素;当然,好消息是Nivolumab在小规模的研究中取得了可喜的成果,有望为肝癌患者打开了一扇新的大门。


参考文献

1.http://publications.iarc.fr/

2.www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm376547.htm

3.https://clinicaltrials.gov

4.New England Journal of Medicine, 2008, 359(4):378-390.

5.BMC Cancer 2012,12:263, DOI: 10.1186/1471-2407-12-263.

6.The Lancet, 2017, 389(10064):56–66.

7.http://www.eisai.com/news/news201706.html

8.Bristol-Myers Squibb Company. BRISK-PS Study with Investigational Compound Brivanib in Hepatocellular Carcinoma Completed. Press release. December 22, 2011.

9.Zhu AX, Kudo M, Assenat E, et al.Abstract 172. Presented at: 2014 Gastrointestinal Cancers Symposium. Jan.16-18, 2014; San Francisco.

10.http://meetinglibrary.asco.org/content/168041-176.

11.Annalys of Oncology, 2014, 25, 247.

12.Annals of Oncology, 2016, 27 (6):207-242.

13.http://meetinglibrary.asco.org/content/167143-176

来源:药渡(微信号 Pharmacodia)   作者:小宝象

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