CAR-T治疗实体瘤新进展，局部“滴入”

医谷编者按：目前，嵌合抗原受体T细胞技术（CAR-T）是全球目前最新最火热的肿瘤治疗技术之一，其主要靶点是在B细胞上表达CD19位点，主要被应用于血液恶性肿瘤的治疗，并且不断传来很多该疗法提升白血病患者疗效的“捷报”。 2015-2016年这两年间，医谷发现，国内应用这种CAR-T技术治疗肿瘤的案例可谓“遍地开花”，如《北大国际医院治白血病》、《武汉同济医院治疗菲律宾白血病女孩》、《湖南湘雅三医院治疗白血病》、《未名细胞治疗B淋巴细胞白血病女孩》等。但除了在血液病领域，大家更期望的是在实体瘤治疗领域实现突破。昨日（12月29日），《新英格兰医学杂志》发表了一篇关于CAR-T技术治疗胶质母细胞瘤方面的文章，给我们带来一丝曙光。

根据新英格兰医学杂志12月29日出版的案例研究，加利福尼亚的研究人员使用CAR-T疗法治疗患有复发性多灶性胶质母细胞瘤的一名来自西雅图的患者。在美国，每年约有20,000人被诊断患有胶质母细胞瘤，而这位“幸运者”通过CAR-T技术和局部注射方式相结合的手段进行16次治疗（6次手术病灶、10次脑室），治疗后临床数据显示，针对IL13Rα2抗原的CAR-T后颅内和脊髓肿瘤消失，应答持续7.5个月，同时没有发生显著的毒副作用。

这位患者名叫Richard Grady，50岁，医学被诊断出致命的脑癌已经蔓延到他的脊椎。 由于他的病灶经过肿瘤切除、放疗和接受替莫唑胺化疗失败后，他依然没有转危为安，肿瘤发展到大脑和脊髓多病灶，于是走投无路的他加入了“希望之城”的I期临床研究中（临床注册号：NCT02208362）。“希望之城（City of Hope）”是美国加州独立的癌症研究和治疗中心，是一所顶尖的非盈利研究治疗中心，是美国国家癌症研究中心认证的47所综合癌症研究中心之一，也是唯一的研究靶向高亲和力IL-13受体（IL13Rα2）的CAR-T细胞癌症中心，所述IL-13受体在大多数胶质母细胞瘤有过度表达，希望之城的研究者还在脑中局部施用治疗，通过直接注射到肿瘤部位或通过在心室系统中输注。

据报道，Grady是第一个将CAR-T细胞通过管子滴入大脑中脊髓液的患者，脊髓液是将癌症传播到脊柱的重要路径。通常，血癌患者接受CAR-T疗法是通过静脉注射回输改造后的T细胞到体内，这种新的治疗方式帮助他的免疫系统攻击这种疾病，他的肿瘤完全消失了。

新英格兰医学杂志案例研究概述了Grady用他自己的遗传修饰的嵌合抗原受体或CAR-T细胞的治疗结果，使用中枢记忆T细胞，一种干细胞样免疫细胞亚群，他接受了直接输送到脑肿瘤的CAR-T细胞治疗的多次输注，根据报告，观察到脑和脊髓肿瘤的回归以及脑脊液中的免疫细胞的数量增加，这是在开始CAR-T细胞治疗后持续7.5个月的临床反应。

虽然Grady在希望之城获得的这种免疫治疗方法已经帮助了一些患有血癌的人，例如白血病，而这种注射的方式是全新的，不仅用于脑肿瘤，而且可以用于扩散的其他癌症 ，例如乳腺癌和肺癌。

“通过将重新设计的CAR-T细胞直接注射到制造脊髓液的肿瘤部位和脑室中，可以在整个患者的脑部以及脊髓中递送治疗，其中该特定患者具有转移性肿瘤， ”希望之城的神经外科主任Behnam Badie博士说道。“我相信这些最近的结果表明，我们有一个潜在的突破性治疗，可能对恶性脑肿瘤患者有显著的影响。

Grady经三次处理后，所有肿瘤都急剧收缩，在第10次治疗后，“我们看到所有的肿瘤消失了，Grady能够减少其他化疗药物的剂量并重新恢复健康，”Badie说。

然而，没有尽如人意的是，新的肿瘤现在出现在Grady的大脑和脊柱的不同部位，他这时也正在接受放射治疗。 唯一令人感到安慰的是，新肿瘤的出现与前7个肿瘤灶不但不相邻，甚至可以说是相隔甚远，这说明CAR-T疗法所产生的抗体起到了作用，回想起前面第一次治疗效果的不理想，这个结果或许是”有迹可循“的。对于准确的复发原因，研究人员还在调查之中，不过初步的结果已经显示，IL13Rα2的表达量减少了。

医院的报告表示，这种治疗的副作用是可控的，包括头痛，疲劳和肌肉疼痛，还有一些Grady可能的其他药物带来的副反应。

这只是早期研究，但它是一个领域的进步，“他们表明这是安全的，至少在这个病人身上始终这样，”神经外科医生Donald O'Rourke博士说，他在宾夕法尼亚大学进行类似的研究，Donald O'Rourke博士使用CAR-T细胞治疗10例脑肿瘤患者，但使用的是单次IV剂量。 “这次的成果是非常惊人的，”Donald O'Rourke博士表示。

“在希望之城，迄今为止已经治疗了9名患者，但是仅有3名患者输注到脊髓液脑腔中，九名患者中有两名患者对治疗没有反应，”Badie说。

基于在颅内CAR-T细胞治疗的I期试验中获得的早期成功结果，研究人员看到了其巨大的潜力，这使他们备受鼓舞，这种有希望的治疗方式，通过保持患者的神经功能和最小化其他治疗的毒副作用，大大提高了患者生活质量。但据《美中药源》文章分析，这个个例虽然很令人兴奋，但肿瘤治疗以前也有很多产生过n-of-1的应答，最后无法扩展用于广泛人群，所以一朵忽先变后面不一定是百花皆后香。不过对于脑瘤这样的缺少治疗方法的恶性肿瘤，任何新发现都将是肿瘤患者的“救命稻草”。

据悉，该研究正在通过来自癌症研究基金会、FDA、加利福尼亚再生医学研究所、国家癌症研究所、国家卫生研究院的神经系统疾病和卒中国家研究所的赠款资助。

另外，2015年底，上海交通大学医学院附属仁济医院曾对外发布了一则关于CAR-T治疗脑胶质瘤患者的消息。据当时官网消息，2015年8月，一位年仅24岁、患有4级脑胶质瘤（恶性程度最高的胶质瘤）的患者来到仁济医院求医并接受治疗。患者于2015年3月因间歇性头痛曾在外院求医，经MRI检查发现右侧枕部占位。后接受手术，病理检查结果提示为多形性脑胶质瘤。术后患者虽接受了4个疗程的放化疗，但效果不好，肿瘤依旧复发。在仁济医院接受了脑胶质瘤靶向EGFR的CAR-T细胞输注疗法，也是该疗法的第二例患者，患者在输注后头痛等症状得到完全缓解。经多次复查，该患者的病灶到2015年11月为止仍然保持缩小状态，缩小比例超过50%，达到“临床缓解”标准。

该项目由上海市肿瘤研究所研究员李宗海和神经外科主任医师邱永明联合带领的团队研发，经过十余年的努力，团队找到了能够精准识别肿瘤（包括胶质瘤、乳腺癌、肺癌、头颈部肿瘤等）重要治疗靶标——表皮生长因子受体（EGFR）的抗体，从而引导T淋巴细胞选择性识别肿瘤细胞并分泌穿孔素和颗粒酶去消灭肿瘤。该患者所采用CAR-EGFR T细胞由上海市肿瘤研究所和科济生物医药（上海）有限公司联合研制，能够选择性针对肿瘤细胞的EGFR，而不损伤正常细胞的EGFR。

来源：医谷译