10月12日,Nature发表了题为“Safety concerns blight promising cancer therapy”的新闻报道。文章指出,随着首个治疗肿瘤的T细胞疗法(CAR-T)接近获得FDA批准,研究者们开始竞相开发毒性更低的替代产品。
近几年,“武装”T细胞对抗癌症的开创性疗法取得了前所未有的成功,也点燃了许多投资者的热情。瑞士制药巨头诺华在2012年投资了该技术。2014年,Kite Pharma公司上市时募得资金1.28亿美元。几个月后,CAR-T领域的另一“玩家”Juno Therapeutics IPO募集资金2.64亿美元。
基于不久前发布的临床研究结果,Kite公司希望能够向市场推出首个CAR-T疗法,即率先拿到FDA的“通行证”。公司希望,其领先CAR-T候选产品(KTE-C19,一种靶向CD19的CAR-T疗法,用于治疗非霍奇金淋巴瘤患者)能够在2017年上市。
然而,尽管疗效喜人,但CAR-T疗法的毒性作用一直是其应用推广上的障碍之一。临床试验中报道过多例死亡。9月26日,Kite公布了KTE-C19的II期临床数据的中期分析结果。治疗的完全缓解率达到了47%。然而,此次参与试验的62名患者中,有1/3患者产生了严重的神经毒性,18%的患者受到了细胞因子释放综合征的影响,2人死于KTE-C19相关的不良反应。
投资银行RBC Capital Markets的分析师Michael Yee认为,考虑到整体的疗效,上述临床研究中表现出的毒性作用不太可能“劝阻”FDA。他说:“这一疗法使原来被判‘死刑’的病人有望获得长期缓解。”
Kite Pharma最新动向
10月19日,Kite发布最新消息,公布了KTE-C19的上市准备情况以及公司将推出的下一代CAR/TCR候选产品。
为了能够在KTE-C19获得美国监管机构批准后满足商业化规模的需求,Kite审查了其临床细胞生产能力,预计每年可以满足4000+名患者的治疗,并且这种能力会快速提升。通过与GE Research的合作,下一代自动化生产设施将在2017年进行可行性测试。目前,公司正在积极推进KTE-C19的开发,还将评估其它6种额外的适应症,包括套细胞淋巴瘤、成人和儿童急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病等。
同时,公司还公布了4个新的近期临床开发项目相关的信息,包括计划IND申请的时间。这4个项目具体为:1)KITE-796(IND in 2018):针对急性髓性白血病;2)KITE-585( IND in 2017):针对 多发性骨髓瘤;3)KITE-718(IND in 2016):针对非小细胞肺癌和膀胱癌;4)KITE-439(IND in 2018):针对宫颈癌和头颈癌。
让CAR-T更安全
为了让CAR-T、TCR-T等技术能够更多地帮助人类对抗癌症,全球各国的研究者们正努力想尽各种办法让这类疗法更加安全。咨询公司Alacrita的管理合伙人Anthony Walker说:“这样做对扩大这类疗法的应用至关重要。”
T细胞“鸡尾酒”
Nature新闻中提到的第一种改善毒性的方法是,提高每位患者不同T细胞剂量的标准化。CAR-T疗法通常是多种T细胞的混合物,它们有着不同的功能。为了得到一个更好的T细胞“鸡尾酒”,Fred Hutchinson癌症研究中心的免疫学家Stanley Riddell的实验室首先分离出了不同类型的T细胞,再将它们以特殊的比例混合在一起。到目前为止,试验(140名患者)表明,这种途径能够更好的控制剂量和毒性[文献]。
自杀开关
其他研究小组为CAR-T疗法设计了“自杀开关”。如果毒性失控,医生可以通过一种药物激活这一开关,触发CAR-T细胞自我毁灭。不过,这类改善CAR-T安全性的方法目前并不受临床研究者的欢迎。纪念斯隆凯特林癌症中心的免疫学家Michel Sadelain表示,临床研究者通常会选择用其它药物处理CAR-T带来的毒性反应,而不是冒完全关闭治疗的风险。他说:“这种做法就等于摧毁极其昂贵的疗法。”
但贝勒医学院的癌症研究人员Malcolm Brenner表示,这种开关并不是“全有或全无”的概念。添加一点点激活开关的药物能够抑制毒性作用,同时不会杀死所有的工程T细胞。
据悉,澳大利亚Royal Adelaide Hospital的临床医生Michael Brown正在他的一项针对黑色素瘤的CAR-T临床试验中使用自杀开关途径。他表示,迄今为止,试验中的患者还不需要启动自杀开关。不过,自杀开关的存在让他觉得试验更加安全。
攻克实体瘤
许多研究人员都希望能够在实体瘤(如黑色素瘤)中复制CAR-T治疗白血病的成功。就像Brown一样,他们正在寻找癌细胞上可作为T细胞靶点的蛋白,并且希望这些蛋白在正常组织中是没有的。Sadelain表示,一种可能是途径是让CAR-T靶向癌细胞上的多种蛋白。只有当癌细胞同时表达所有的这些蛋白时,CAR-T疗法才能开启“攻击”。
目前,所有人都在关注Kite能否率先通过FDA的监管,让CAR-T正式应用于癌症治疗。我们现在正处在这一领域的早期阶段,究竟未来会如何发展,一起拭目以待吧。
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来源:生物探索
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