兴业证券：“变革之下，路在何方”创新药行业深度报告（全文）

投资要点

我国创新药市场环境不断改善，市场前景广阔。创新药上市回报丰厚，研发能力要求高，目前我国大部分药企还处于仿创阶段，而随着药品政策环境不断改善，释放鼓励创新信号，产业迎来发展机遇。国内具有研发能力的创新药企不断涌现，老牌药企也纷纷布局。其中，生物类新药发展迅猛，中国有机会凭此弯道超车。

他山之石：国外创新药研发对我国有明显借鉴意义。国外创新药政策环境良好，相关机构重视专利保护，并采用多种优先审评模式以加快新药审评，例如美国FDA的特殊程序、欧盟EMA的加速审评程序及日本PMDA的优先审评程序，由此造就一批明星创新药企。其中，日本医药工业通过创新+并购重组+国际化助力如武田制药、第一三共等企业在不利的政策和市场环境中逆势生长，形似的产业环境下，对我国具有重要借鉴意义。

中国创新药企发展路径及估值探讨。1.0模式，老牌大型药企由仿到创，逐步布局创新药领域：如恒瑞医药、绿叶制药等积极开拓创新药业务，目前都有数个创新药产品线；2.0模式，生而创新的小型研发企业，扎根创新药谱写新奇迹：信达生物、百济神州等研发型生物科技企业，在肿瘤、生物药领域作出瞩目成绩；3.0模式，参与国际合作的开放式创新药企。创新药没有利润，PE估值方法难以沿用，通常是靠内生技术进步驱动，估值通过判断新药潜在市场大小，计算未来销售的NPV数据。

创新药研发机遇与风险并存。机遇：一级资本的追逐降低对研发成本的担忧。2015年至今，A股生物医药行业并购标的锁定创新药领域的案例占并购总数的42%，较2014年翻番。风险：国内医保目录4-5年一轮的调整或制约创新药快速放量。Me-too药物存在一定市场劣势，需面对仿制药的激烈竞争及终端的接受度挑战。创新药研发失败率高，极小比例的药物能够成功上市，近年来新药研发成功率有所回升。

相关投资标的。恒瑞医药：新药研发领军企业，创新产品线丰富。公司目前拥有两个1.1类创新药获批；其中阿帕替尼自规模化销售以来，保持了加速增长的态势。康弘药业：公司研发的KH901、KH902等多个1类生物新药，在多国拥有国际专利，类似药产品销售额达到数十亿级别。君实生物：公司拥有多项创新药产品线，是国内首例取得 PD-1 抑制剂临床批件的药物，预计2017年能完成III期临床试验，拥有先发优势。

风险提示：创新药行业鼓励政策推进不及预期；创新药研发失败风险；创新药上市后的安全性风险；医保和招标政策变更对创新药带来的风险。

报告正文

1、我国创新药发展前景光明

1.1 药政巨变，蕴藏创新机遇

国家政策和财政投入在我国创新药物研发中起着决定性的作用，影响到我国创新药研发的政策包括：宏观经济和产业政策、科技政策、注册监管政策、医保支付政策、财税金融政策以及采购政策等。在早期的临床前研究阶段，国家通过重大新药创制专项，以及国家自然科学基金的研究项目和人才项目等进行有计划的财政投入，高校及科研院所的研发机构作为研发主体，一般具有一定的市场前景后企业才会介入继续开发；新药进入临床研究阶段后，CFDA制定相关法规进行指导；创新药物上市后，面临招标、入院、入医保三道关卡，其中发改委负责新药的定价，新药入院涉及社保部和卫生部的招标采购和进入医保目录。国家政策和政府财政投入贯穿创新药物研发的各个阶段，推动我国创新药产业的发展。

目前，我国新药研发及注册相关的法律法规众多：在非临床研究及临床试验阶段，有《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）、《药物临床试验质量管理规范》（GCP）、《药品注册管理办法》、《创新药物研发早期介入实施计划》；在新药申报阶段，有《药品管理法》、《药品注册管理办法》、《药品管理法实施条例》；在新药上市后阶段，有《药品管理法》、《药品注册管理办法》、《专利法》、《中药品种保护条例》、《中药品种保护指导原则》、《药品行政保护法》。

2015年以来，药品政策法规密集出台，不乏一些重磅政策，提高药品的研发壁垒和质量的同时，也促使医药研发和CRO行业未来更加规范化和集中化，促进行业的优胜劣汰。

创新药审批加速

2015年11月，CFDA的230号文《关于药品注册审评审批若干政策的公告》提出对新药的临床试验申请，实行一次性批准，不再采取分期申报、分期审评审批的方式，仿照FDA审批制度优化审批流程，有利于加快企业的研发进度，加快新药上市，降低企业的时间成本，延长其产品的生命周期；对重大疾病的创新药等8类药品实行单独排队，加快审评审批；申请人在欧盟、美国同步申请并获准开展药物临床试验的新药临床试验申请将加快审批，同样表明CFDA在药品审评监管上逐步与国际接轨。

今年CFDA又出台《关于解决药品注册申请积压实行优先审评审批的意见》，标志着药品研发由抢首仿时代迈入优先审评时代。优先审评审批的范围首先就包括“具有明显临床价值，未在中国境内外上市销售的创新药注册申请”，新药研发进一步获得了诸多“政策红利”。药品研发由原来的拼速度改为拼质量，未来不规范的药品研发机构和药企将逐步被淘汰，从而带来行业集中度的提升。从2011年以来，新版GMP和GSP相继实施，在某种程度上已经从“生产”和“流通”环节提升了药品的质量，此次CFDA选择了从更上游的“研发”环节着手，来促进行业创新和整合。

化药注册分类改革重新定义创新药的概念

为鼓励新药创制，严格审评审批，提高药品质量，促进产业升级，CFDA于2016年3月发布了《化学药品注册分类改革工作方案》，对当前化学药品注册分类进行改革。新版方案对新药的定义从“中国新”提升至“全球新”，新药必须是境内外均未上市的药品，并进一步分为1类新药（创新药）和2类新药（改良型新药）。新注册分类1为创新药，强调是含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物，且具有临床价值的原料药及其制剂，不包括改良型新药中2.1类的药品；新注册分类2为改良型新药，强调“优效性”，即相较于被改良的药品，具备明显的临床优势，基本堵死了以前流行的低水平改剂型、给药途径、改酸根碱基成酯类“新药”的路，再考虑到原研厂家严密的专利保护体系，今后在具备临床优势的前提下开发改良型新药的难度未必小于1类新药，所以我们预计今后在新药研发过程中，临床价值评估变得越来越重要；新注册分类3为仿制境外上市但境内未上市原研药品的药品，大致相当于原有分类中的3类新药，在此次注册分类变革中受到的冲击最大，在新的分类中被纳入仿制药的行列，此外，新药监测期被取消，以前部分首仿品种通过“新药监测期+招标档期”长期和原研共分市场的情形将很难再现，首仿品种的价值将被大大削弱。

MAH制度优化资源配置，调动研发企业积极性

MAH（MarketingAuthorization Holder）制度指的是药品上市许可人制度，是将药物上市许可与生产许可分离的管理模式。上市许可和生产许可相互独立，上市许可持有人可以将产品委托给不同的生产商生产，药品的安全性、有效性和质量可控性均由上市许可人对公众负责。药品上市许可人制度是国际较为通行的药品上市、审批制度。近日国务院办公厅印发《药品上市许可持有人制度试点方案》，指出将在北京、天津、河北、上海、江苏、浙江、福建、山东、广东、四川等10个省（市）开展药品上市许可持有人制度试点。

与欧、美、日等药品产业发达国家和地区不同，我国现行药品注册制度是上市许可与生产许可“捆绑制”的管理模式，也就是说，药品上市许可（药品批准文号）只颁发给具有《药品生产许可证》的生产企业，药品研发机构、科研人员则不具备独立获取药品上市许可的资质。在这种情况下，很多科研单位或科研工作者等没有生产企业的申请人只能将其研发成果通过转让专利或技术给生产企业的方式获利，而相比较生产企业而言，这种方式的获利很少，因而限制了药品研发人员的积极性和创新性，从而阻滞了国内新药的研发进展，使得生产企业主要以生产仿制药为生。

实施MAH的目的是使得没有GMP厂房的持有人可以委托其他具备GMP的生产企业代其生产，使得该持有人可以将技术转化为稳定、持续、体量大的收入和利润，而无需在前期投入大量资金进行GMP厂房建设，有助于研发者获得和集中资金、技术和人力进行持续研究和新药研发。所以初步看来MAH有利于充分调动研发者的积极性，促进药品创新；药物申报对药厂的依赖度显着降低，利好创新性中小企业，新的企业盈利模式将诞生；优化资源配置，抑制低水平重复建设；落实企业主体责任，加强药品质量管理；创新药品治理机制，充分发挥政府、企业和市场三者在加强药品管理中的作用。这也表明CFDA在药品注册申请上逐步与国际接轨。

总体来看，这些政策的出发点是与国际接轨，鼓励创新。药监局把药品的质量向国际先进水平看齐，国内药品开发今后会更多的考虑患者需求和临床应用，这也是国外药企研发的思路。很多有实力的公司（有技术、经验、资金的公司）今后会有很大的机会，以后的创新必须是有研发体系、有资金支持的企业才能玩的昂贵游戏，小企业将逐步步入寒冬，从而带来行业集中度的提升。我们认为，在监管部门新的政策引导下，企业的研发战略、市场战略必将迎来大的转型，创新药和制剂出口也将受益于政策利好从而迎来新的发展机遇。

1.2 我国新药研发环境显着改善，创新药研发如火如荼

创新药物是医药领域利润最丰厚，也是最能体现技术含量的部分，未来这一领域是最能维持高利润水平的领域。从长远来看，创新药物的研发能力仍然是企业的核心竞争力所在。新药的研发要经历化合物筛选、临床前试验、临床试验、注册申报等过程，从整个研发历程来看，创新药的研发难度都是极其大的，5000-10000个候选化合物才能有一个药物最终上市，一个创新药研发周期耗时长达10年，平均每个创新药的研发费用达到数十亿美金，所以创新药的研发需要巨大的资金投入和强大的研发实力作为支撑。

以国外创新药巨头强生为例，2002-2012年间共上市新药13个，累计研发投入676.2亿美元，平均每个新药的研发成本为52.0亿美元；国内创新药研发成本肯定比国外低很多，以恒瑞医药的艾瑞昔布为例，研发成本约1-2亿元，即便如此，由国内化学药上市公司的盈利水平和研发投入情况来看，也只有中国生物制药、恒瑞医药等极少数企业才有能力持续投入较大规模的研发费用。

根据美国FDA的规定，创新药物包括以下四类：药品中含有新化学体 （NCE）作为该药的活性成分；药品含已有的活性成分但这个成分在美国从未作为医学用过（也称 NCE）；药品先前已被 FDA批准上市，但现在建议新的用法、适应症；药品先前已被批准上市，但现在建议的剂型、给药途径或其他重要条件不同于先前批准的药品，这个也包括Rx to OTC。目前创新药物的主要研发方向有：1）创制新颖的分子结构类型“NCE/NME”—突破性创新药物研究开发。2）创制“me-too”新药 —模仿性创新药物研究开发。3）已知药物的进一步研究开发—延伸性创新药物研究开发。4）现有药物的药剂学研究开发—发展制剂新产品。5）应用现代新技术对老产品的生产工艺进行重大的技术革新和技术改造。

我们认为中国的创新药研发可以分四步走，首先从“仿制”转型为“创新”，即从研制“me-too”做起，如恒瑞医药的艾瑞昔布是“me-too”类药物；第二步是“me-better”，围绕原NCE结构基础上进行二次创新，虽然有结构上仿的特点，但更有创造其自身独特优势的地方，素有“国产易瑞沙”之称的浙江贝达药业的埃克替尼、抗肿瘤作用优于同类药物 PTK787（诺华和德国先灵联合研发）的恒瑞医药的阿帕替尼都属于此类药物；第三步是“best-in-class”（BIC），是“me-better”里更强的一个，例如Pfizer的万艾可，也是一些系列化合物同时发现，但最终只用一个化合物成药，这个药物选择，对Pfizer当时就是BIC，到后来竞争激烈，其他类似药物被开发，并且突破Pfizer专利，就是me too和me better了；第四步就是“first-in-class”（FIC）药物，即全新化合物，同时靶点也是新的，此类药物研发风险极高，但成功者也是有不少，获得诺贝尔奖的青蒿素就属于此类。

从长期计议，全新创新（first- in-class）类创新药物的研发是我国从医药大国转变为医药强国的重要途径。我国创新的层次主要处于以仿制为主到仿创结合的阶段，仿制药占比达到96%，上市药物多为me-too药物，新药市场被国际大公司产品垄断，缺乏首创药物（first-in-class）。对国内企业而言，结合当前国内临床需求，在国际新药产品基础上开发药效和安全性相似的药物（me-too），或更好的新药（me-better）是目前比较切实可行的创新路径，也是国内创新药研发的主流方向。

近年来，我国新药研发环境显着改善，大量海归人员不断创业，百济神州、贝达药业等企业的成功也形成了良好的示范效应；在当前国家鼓励创新、为创新药审批开辟绿色通道等政策的推动下，创新药的研发和审评周期有望进一步缩短（盐酸埃克替尼申报上市仅用时10 个月），从而有效延长产品的有效生命周期；1类新药逐步纳入各地医保等也在很大程度上鼓励了新药的研发。

目前国内确实有一批企业在创新药方面进行了布局，如恒瑞医药、石药集团、江苏豪森、贝达药业等，国内创新药研发的热情在持续升温，取得多个里程碑式成果，多个新药也在申报中。

“十二五”以来，针对重大疾病围绕产业链部署研发链，获批24个1类新药，建成各类平台近300个，突破核心关键技术50余项，获得国家一、二等奖51项，支持产业创新孵化基地60余个，国家经费投入71.9亿，产生直接经济效益1600亿，出口产值37亿美元。生物疫苗研发水平位居世界前列，化学药物创新研究实现与国际同步，中药产业形成全球化发展趋势，促进我国医药科技由仿制向创制、医药产业由大国向强国的转变。

1.3 生物技术将成为创新药物研发新引擎

全球范围内来看，化学药仍是创新药的主要来源，但生物类药物增长迅速。从1986年开始，FDA历史性的批准了第一个治疗性单抗药物OKT-3，1986-2014期间共125种治疗性生物药获批，占所有NME 的15%，在最近十年（2005-2014）年间，共有55种生物药获批，占所有NME（共269种）的20%，仅在2014年有11种生物药获批。2014年，化学合成的小分子物质仍是候选药物的主要来源，占比 55.4%，而生物类药品呈现快速增长的态势，在研品种达 3123 种，增幅达 13.5%，占目前在研药物总量的 27.6%。

在1986-2014年间获批的生物药中，first-in-class占54%，被归于advance-in-class（药效好于现存被批准的其他药物中，相当于me-better药物）的占21%，这两类可以归为真正的创新药物，只有26%的生物药被归于addition-to-class（与现有药物相比，药效没有显着提高）；相反形成鲜明对照的是，小分子药物中前两类药物所占比例分别为24%和27%，非创新药的比例为49%。通过这个数据我们可以发现，与小分子药物相比，生物药更容易成为创新型药物，且生物药更多聚焦于罕见病领域，47%的生物药被确定为孤儿药，仅有21%的小分子药物被定义为孤儿药。

2015年全球最畅销的十大药物中，生物药占到了8个，目前国际上主流生物技术药物产品与研发重点以单克隆抗体为主，未来几年随着化药市场的成熟，生物药尚处成长期，其领域创新药研发发展前景被看好。

我国生物技术药物产品主要包括干扰素系列、促红细胞生成素、集落刺激因子系列、肿瘤坏死因子、胰岛素和生长激素等，近年来，二级疫苗得到进一步发展，在中国疫苗市场中所占比例将有望达到 1/4，尤其是治疗性乙肝疫苗、生长激素、艾滋病疫苗，以及类似于H1N1等突发流行性因素产生的疫苗需求将持续扩大。与癌症治疗相关的重组蛋白、克隆抗体等基因工程，以及胰岛素、检测试剂等领域，发展潜力也巨大，也是未来几年增长较快的生物医药投资热点。在肿瘤免疫治疗方面，PD-1/PD-L1抗体药物领域已有多家企业先后进入或者即将进入临床试验阶段。

从Big Pharma的角度来讲，小分子药物的研发始终是重点，不过对生物药的关注度在不断提高；Midcap Pharma对生物药的关注度也在增加，不过很缓慢；Biotech公司的大部分精力都在生物药上，包括单抗和各种治疗性蛋白质，这些小型创新型生物技术公司通常有独特的竞争优势，能够实现公司的跨越式发展，如我国的百济神州、信达生物、微芯生物、再鼎医药等都是这样的公司。

1.4 我国创新药研发呈现和国外合作趋势

众所周知，对于制药企业来说，没有持续不断的好产品，企业是走不远的，新药研发的投入越来越大，投入产出比却越来越少，所以不少大型药企一方面在全球通过并购方式取得新产品，另一方面，就是制药企业之间通过项目许可（license in/out）加速了开放式创新研发模式的流行。近年来，国内创新药企与海外药企合作事件频发，其中包括将研发到临床二期或三期新药海外权益转让到海外公司的license out模式，也包括引进海外进行到二期或三期药物的license in模式，逐步参与国际化创新分工。

license out：走出去

在GEN网站发布的《2015全球药企市值TOP10》榜单中，一半以上的药企市值都超过了1000亿美元，其中强生、罗氏市值更是超过2000亿美元。相比之下，国内医药上市公司市值最高的恒瑞医药（截至2015年底），总市值不足1000亿元人民币。欧美的big pharma大多数经历了百年沧桑才有今日之巨，以仿制药起家的中国医药企业无论从经验上还是规模上都难以与之匹敌，从细分领域切入，依靠合作和授权走向全球化销售，可能是更现实的方式。

中国药企综合实力缺乏决定了创新药在全球化上市推广的道路上需要与海外企业合作，以补足自身短板。通过将研发到临床二期或三期的新药海外权益转让给海外公司，可以利用海外公司相对丰富的经验组织海外临床实验，在政策把握、临床中心选择等方面无需再重新自建团队，降低了在海外进行临床实验的难度；在海外的推广、上市后再评价等工作都将得益于海外公司的支撑，为新药在全球上市和上市后的研究提供了更好的保障。在跟国外企业的合作中可以学习到很多管理研发经验，还能培育国际化优秀人才，增强综合实力，为以后发展奠定基础。

此外，国内企业通过将部分产品的权益转让可以在降低风险的同时快速获得现金流，并且在新药发展好的情况下可以获得稳定的现金流，这些现金可以加快公司对其他药物的开发，促进其在行业中取得领先地位。另一方面，海外对创新药有着更好的培育土壤，由于制度的缺陷，国内创新药拿到新药生产证书后约5年左右才能进入医保目录，企业无法快速收回研发成本并获利，不利于企业发展；在美国，新药一旦通过FDA审批，就会进入全国范围内的医药指导目录中，而医疗机构自发就形成了保持创新药相对较高价格、并普遍适用的行业规则，从而创新药可以获得较高的利润。中国新药审批周期长也是很多公司将海外权益转让的一个重要原因，海外得到审批也可以加快药物在国内上市的进程。

license in：引进来

近年来，我国的一些研发效率高的小型药企引进国外药企的一些品种，挖掘国内市场的潜力。我们发现合作模式中，国内企业大多是获得中国地区的独家转让权，全球范围的转让几乎没有，因为国内企业无法出高价收购国外企业创新药，而中国在药物全球化推广的经验上也不能满足对方的需求。中国药物注册窗口相对收紧，新药在中国上市的平均速度远慢于国际市场，注册环节的时间花费成为除去产品本身之外，药物市场竞争最关键的指标所在。创新药物以国内企业的身份申报新药，既能很好地针对亚裔人群的特点进行药物开发，又能同时加快新药审批上市的速度，尽快推向中国市场。《十三五纲要》明确提出将已上市创新药和通过一致性评价的药品优先列入医保目录，这极大地提振国内企业研发的热情，从而使得他们渴望引进国外的药物来获利。

2、他山之石：国外创新药物研发对我国有借鉴意义

2.1 国外鼓励药物创新的政策环境

美国对创新药物研发采取的主要政策

美国是新药开发能力最强的国家，这当中有企业对自身利润的追求，有政府法规政策的鼓励，但也与美国药品注册管理部门 FDA 在注册审批过程中的技术引导和帮助分不开，毋庸置疑 FDA在促进美国新药创新方面起着重要作用。

在专利保护方面，为鼓励新药的研发、补偿专利持有者在药品研发和等候审批过程中所失去的时间，美国国会在1984年通过《药品价格竞争和专利期恢复法》（也称为Hatch-WaxmanAct），允许药品专利获得长达5年的专利期延长。1994年的《乌拉圭回合协议法》将专利从被批准日算起的17年保护期变更为从最早申报日算起的20年保护期。

在新药注册审评方面，2012年《食品药品监督管理局安全及创新法案》对于突破性治疗，FDA要加快审批，申请人可以滚动提交资料和随时沟通交流，并且提出以“患者关注为焦点的药物研发5年规划”，确保美国药品供应链上的安全、及时。美国FDA的鼓励措施是以临床应用为导向，主要针对有潜力治疗严重和危及生命疾病的新药、比已上市药品有显着改进的药品，根据不同特点，有三条特别审评通道：

1）优先审评（Priority Review）：主要针对能够在治疗、诊断或预防疾病上比已上市药品有显着改进的药品上市申请。能够纳入优先审评的并不要求是一个具有全新分子实体的创新药，但必须是在临床疗效上优于已上市产品的药物。优先审评的审评时间为6个月，大约是标准审评时间11个月的一半。与中国鼓励政策不完全相同的是，并不是所有的新分子实体都能进入这个通道，也有一些非新分子实体的新药可以进入该通道（如增加新适应症、改变剂型等）。

2）快速通道（Fast Track）：主要针对那些有潜力治疗严重和危及生命疾病的新药研发和审批。对进入快速通道的药物，FDA将进行早期介入，以达到让该产品在研发过程中少走弯路，加快整个研发过程的效果。此外，申请人还可以早期开始与FDA沟通开发和申报事务，可分阶段递交申报资料，而FDA的审评和批准将基于所治疗疾病严重状况按风险/效益原则的评价。

3）加快审批（Accelerated Approval）：加快审批允许在确切的治疗效益证据未全部收集到之前批准新药上市，即在临床结果还未能充分证明其安全有效之前就能批准上市。加快审批主要针对治疗严重危及生命疾病的药品，该类新药的批准一般附有条件，批准的基础为药品具有可观察到的重大短期临床效果，而长期临床疗效则需进一步研究证明。加快审批的最典型例子是格列卫（Glivec），该药由于在治疗白血病急性发作上的特殊疗效获准纳入加快审批，花了3个月时间，只做了几十例的临床试验就获准上市。

欧盟对创新药的专利保护及优先审评政策

在专利保护方面，欧盟在2004年药品管理法修正版中统一了对已上市产品的数据保护时间，即所谓的“8+2+1”公式：创新药首先享受8年的注册信息保护期，之后继续享受两年的市场独占期。在后两年里也就是创新药上市8年后，允许仿制药厂商进行必要的研究和临床试验，并开始以简略程序申请仿制药上市；“1”是指在两种情况下，创新药可以延长1年的注册信息保护：1）关于批准“新适应症”的试验数据。在前8年保护期中，若创新药又批准一项或多项新适应症，且该适应症有显着的临床收益，则额外给予1年的时间保护。2）药品从处方药向非处方药（OTC）转换的试验数据可以获得1年的数据保护期。

在优先审评方面，欧盟EMEA的加快评审程序主要针对预计将具有重大公共卫生效益，尤其是从治疗创新角度而言具有重大公共卫生效益的医药产品，如甲型H1N1流感疫苗等。在申报流程上，申请人必须在申报上市许可4-6个月前提交，期间有机会与欧盟EMEA会面，就与申报相关的程序和法规方面的问题进行讨论，而批准加速评审申请必须在开始评审上市许可申请之前决定。一旦该医药产品获准进入加速评审程序后，须进入集中审批程序，按加速审评程序的150天时间处理，如果审评中认为不再符合条件，则改为标准评审程序的210天。加速评审程序的准入条件要求申请人提供证据证明预期该医药产品具有重大公共卫生效益，尤其是要证明该产品引入了新的治疗方法，或改进了现有治疗方法。

日本PMDA的优先审评程序

日本PMDA的优先审评程序主要适用于治疗严重疾病且优于目前已有的治疗方法的药品或医疗器械。准入条件中定义的严重疾病主要指：对生命有重大影响（致死性）的疾病或病情进展是不可逆的，严重影响日常生活的疾病。优于目前已有治疗方法主要指：目前无有效的治疗、预防方法或在安全性、有效性、患者肉体及精神负担等方面优于目前已有治疗方法。而要证明其医疗上的价值，必须至少要有到Ⅱb期的临床实验结果。PMDA优先审评程序规定，申报的产品必须是要在申请注册时（NDA）提出申请，而且要由PMDA组织专家就其是否符合准入条件进行审评，一旦进入优先审评程序，审评时间为6个月，为常规时间的一半，而且可以优先安排与PMDA的咨询。

2.2 美国重磅创新药物不断涌现，造就无数明星药企

2015年美国FDA共批准45个新药，较2014年多4个，创下近10年来历史最高峰。在2015年获批的45个新药中，有新分子实体（NME）33个，生物制品（BLA）12个。其中，共获批14个抗肿瘤药物，6个心血管药物，5个精神类药物和2个抗感染药物。

2015年上市的新药中，销售额超过1亿美元的共有5个药物，分别是：辉瑞制药的治疗乳腺癌药物palbociclib、福泰制药（Vertex Pharmaceutical）的囊性纤维化疾病药物lumacaftor、诺华的治疗中重度斑块性银屑病的抗体药物secukinumab、葛兰素史克治疗侵袭性疾病的脑膜炎双球菌B血清群疫苗、以及赛诺菲的糖尿病药物Insulin glargine injection。

Evaluate Pharma预测了2016年上市的10大潜力品种。在这10大潜力品种中，有6个NME，4个BLA。Evaluate Pharma预测：除用于治疗子宫内膜异位症的Elagolix外，其余9个品种均有望将于2020年突破10亿美元以上的销售额。

如果包括以前上市的药物，2015年全球最畅销的品种分别为艾伯维的Humira和吉利德的Harvoni。不过，制药企业若想获得市场主导权，可能还得依靠最新的肿瘤免疫疗法。根据Evaluate Pharma对2020年的药品销售预测，许多当前的重磅药都将在接下来几年让位给新产品。例如，百时美施贵宝的Opdivo预计会非常迅速地占领市场，目前来看是最有前景的PD-1抑制剂；安斯泰来（Astellas）和Medivation公司的前列腺癌药物Xtandi被认为会获取较大的市场份额；百健艾迪的口服多发性硬化症治疗药物富马酸二甲酯（Tecfidera）也将不断扩大市场版图。

吉利德科学

Gilead是全球最大的抗艾滋病药物生产商，主打产品为替诺福韦及相关复方制剂。2011年11月，公司以104亿美元收购Pharmasset公司，获得其在研的丙肝治疗药物索非布韦，该产品临床数据显示对多种类型的丙型肝炎有效，而且SVR12（持续12周病毒学应答率）高达90%，是丙肝治疗史上突破性的治疗药物。随着索非布韦临床的推进，公司TTM估值提升明显，由2011年的11倍提升至2013年的30倍，估值提升带动公司2013年末的市值达到1100亿美元（索非布韦隐含的市值达到800亿）！索非布韦（Sovaldi）2013年12月获批上市，业绩的爆发带动公司市值再上台阶。

Sovaldi上市后，销售迅速放量，2014年销售额为102.8亿美元，创造了处方药销售的记录，带动公司2014年净利润达到121.0亿美元，同比增长293.6%。2014年，公司的抗丙肝二联复方Harvoni（复方sofosbuvir和ledipasvir）相继在美国和欧盟获批上市，Harvoni作为第一个被批准治疗慢性HCV基因型1 感染二联复方片剂，也是第一个被批准不需要给予干扰素或利巴韦林的方案；2015年Harvoni的销售额达到138.6亿美元，销售额在2015年全球10大畅销药中排名第二，公司2015年净利润为181.1亿，同比增长49.6%。

百时美施贵宝

肿瘤免疫治疗已经成为当今生物治疗领域最热门的领域，据预测，这一领域到2020年将达到200亿美元的销售额。早在2011年3月，百时美施贵宝的CTLA-4抗体Ipilimumab在FDA获批上市，重磅药物PD-1抗体Nivolumab于2014年7月获得PMDA批准，2014年12月获得FDA批准，2015年6月获得EMA批准上市，并由小野制药和百时美施贵宝在美国、欧洲和日本共同销售，批准的适应症为不可切除的或转移性黑色素瘤、转移性鳞状细胞非小细胞肺癌和处于铂类化疗期间或化疗之后的晚期转移性非小细胞肺癌。

Ipilimumab在 2011-2015年销售复合增长率达到33%，Nivolumab在2015年取得9.42亿美元的销售成绩（默克2014年9月上市的 PD-1抗体 Pembrolizumab在2015年销售额为5.66亿美元），根据Evaluate Pharma的预测，Nivolumab在2020年有望实现 60亿美元的销售额。

根据晨星公司分析师的预测，到2022年，百时美施贵宝将占据肿瘤免疫治疗的头把交椅，获得37%的市场份额，默克屈居第二，获得26%的市场份额，位于第三的罗氏，获得21%的市场份额，阿斯利康居末，仅获得16%的市场份额。但是，即使是最后一名，到2022年也将获得不低于50亿美元的市场。

2.3 创新+并购+国际化，助力日本创新药企腾飞

日本在上世纪70年代中期之后，随着经济增速和财政收入的下滑、医保覆盖率的提升和人口老龄化带来的医保支出的压力也逐步增大，控费的压力直接影响到医药工业整体的运行。面对日益严峻的政策压力，上世纪80年代之后，日本医药工业企业各自探索了三种不同的发展路径。1）创新：通过新药的“创新溢价”来降低强制性的行政降价带来的负面影响；2）并购重组：医保控费直接影响了小型医药工业企业的生存，大型企业则进一步通过强强联合扩大市场份额；3）国际化：逐步进军欧美等海外规范市场，规避国内严苛的政策利空。创新+并购重组+国际化驱动日本部分优质企业脱颖而出，如武田制药、第一三共、安斯泰来、大冢等一系列企业，即使在不利的政策和市场环境中仍然可以逆势生长，使日本医药产业再度腾飞。

案例：武田制药

以日本武田制药的发展历程为例，最早可以追溯到1781年，当时创始人武田主要从事传统中药的销售。从1895年起，开始转型成为医药制造商。随后到了1914年，武田制药开始成立自己的研究部门，推出自有品牌的产品。到了战后的70年代，面对国内行业增速的放缓，武田制药在1978年于法国设立营销公司，进军欧洲市场。随着技术的积累，武田逐步推出了自己的创新药如亮丙瑞林、兰索拉唑等，坎地沙坦和毕格列酮也相继在欧美上市。2000年之后，武田制药更是开始了在全球的扩张和兼并，先后收购了Syrrx、千禧制药、奈科明、Inviragen等海外企业，不断扩充自己的商业版图。

回顾武田的发展历程，可以很明显的看到其遵循了“原料药→仿制药→创新药+国际化”的发展路径，一方面减轻了自身对于严苛的国内市场的依赖，提高了抵御风险的能力；另一方面也嫁接了全球的资源，推动公司自身更好的研发。

2.4 负利润大市值，台湾鼓励创新药企发展

台湾创新药企的发展分为两个阶段：第一阶段是90年代以前，国际大型生物医药厂商控制研发核心技术，台湾本土中小企业为主的产业结构无法承担巨额研发支出，创新效率低下；第二阶段是90年代中期以后，国际大型厂商倾向于将研发外包，加之台湾官方大力扶植生物技术产业，从直接介入研发转型为辅助建立研发平台，出现了一大批小型企业专注委托外包研发或制造，传统药厂从生产专利过期的学名药转向研发类新药，越来越多的台湾企业逐渐融入国际大型药厂的商品链，形成研发新药、卖专利的发展模式。

台湾政府不断出台利好创新药的政策，在2011年至2014年间，通过实施“生技医药国家型科技计划”，一些具有产业化潜力的技术与产品逐渐筛选而出，其中有关新药开发的“亮点计划”最受业界期待和关注，该计划在癌症的研究成果已有不错的绩效。此外，政府支持未获利的新药公司可以根据科技事业条例上市柜募资，综观台湾市值最大的生物医药公司，我们发现一些无营收、负利润的公司赫然在列，比如935亿台币市值的浩鼎、555亿台币市值的中裕新药等。

3、中国创新药企发展路径模式及估值探讨

3.1 由仿到创的大型创新药企-1.0模式

在我们看来，国内当下的政策环境和市场环境使得我们很难向大洋彼岸的美国大药企看齐—那是一个商业保险为主的市场，高度鼓励创新，高度自主定价，同时人均的医疗支出也高达数千美金，而且很多创新药在研品种的并购对价高达数十亿美金，其“土豪”程度也绝非国内药企可望其项背。也许从我们的近邻—日本、韩国或台湾能够找到答案。例如日本，其医保系统以政府组织和雇主统筹为主，在60-70年代实现全民医保后从80年代开始经历了多项系统性的改革，包括药品降价、临床路径、医药分家、仿制药再评价—和中国的现在很相似。

尽管日本医药行业在80年代上中旬遭遇了一定的困难，但90年代以后随着武田、第一三共、安斯泰来、大冢等一系列企业“创新+全球化”战略的适时，使得日本的医药产业再度腾飞，以武田为例，无论是亮丙瑞林缓释微球、还是后来的兰索拉唑、比格列酮，都成为了响当当的国际重磅品种，在日本股市并不景气的那些年成就了其Tenbagger的美名。放眼国内，也有不少像恒瑞医药、绿叶制药这样的大型药企有望复制武田模式，由仿制到创新，再到国际化，最终成为Big Pharma。

恒瑞医药

恒瑞是国内创新药研发的领军企业，已经度过了过去几年的经营低谷，仿制药业务增速逐步回升，创新药陆续获批，制剂出口逐步成为公司新的利润增长点。公司近年来国际化进程显着加快，相关产品和技术“走出去”和“引进来”相结合，成为推动公司业绩增长的新动力。

恒瑞从仿制向创新转型所采取的策略是：由抢仿到创仿（me-too, me-better）；先国内新药上市，后国际新药上市；先仿制药国际化，后创新药国际化。我们认为，公司这种转型模式和当年武田制药的发展历程非常类似，在率先实现仿制药国际化和日本国内专利药上市之后，武田的创新药逐步进入全球市场，成长为世界前十五位的大型制药公司。

公司高层次研发人才达1300多人（海归50多人），并有多人入选“国家千人计划”，研发费用投入和高层次人才队伍建设在国内都居于领先地位。在创新成果方面，公司目前已有艾瑞昔布和阿帕替尼两个1.1类创新药获批；其中阿帕替尼自2014年12月规模化销售以来，保持了加速增长的态势。根据样本医院数据放大测算，我们认为去年年底阿帕替尼单月已达到6000万的规模，据此测算全年销售额有望达到8亿（2015年预计不到3亿）。公司正在积极争取进入江苏和其它地区的医保，即使暂时不考虑医保，我们预期未来也将至少达到10亿元的规模。生物药PEG-GCSF已提交补充资料，预计今年有望获批；瑞格列汀和法米替尼目前处在II-III期临床阶段，临床进展也较为顺利；此外，公司其他在研产品紧跟国际前沿技术，多个创新药研发进度在国内外都居于领先水平（如生物药领域最前沿的PD-1抗体已申报临床），未来公司的创新药也会在全球申报临床。总体来看，我们认为经过近几年的研发布局，公司的创新药研发管线已经初具成型，未来创新药陆续上市并贡献业绩也将加速公司创新转型的步伐。

绿叶制药

微球是实现药物长效缓释最经济的路径，主要应用于抗精神分裂、激素依赖型肿瘤、降糖药三大领域，核心难点在于产业化生产，无标准化的生产设备，临床试验周期也非常长，全球目前仅有15个微球产品上市生产，有9个在研。公司研发的主要用于精神分裂和抑郁症的治疗的利培酮微球注射剂（LY03004）于2015年9月获得美国FDA授权，不需再进行任何临床试验，可在美提交新药上市申请（NDA），这便会为其节省大约1年的上市准备时间，从而相应地加快了上市速度，完成生产样品及稳定性观察后，预计2016年底申报NDA，最快2017年底能在美国上市。CFDA的优先审批政策也有利于LY03004在中国的审评加快进度。

此外，用于治疗帕金森病的注射用罗替戈汀微球缓释剂在美国的一期临床已经完成，根据原研厂家UCB的财报，预计2015年传统的罗替戈汀药物产品全球销售约3亿美金，公司预计注射用罗替戈汀微球缓释剂将实现4-5亿美金的销售额。同时，公司于2016年3月14日公告，用于治疗前列腺癌的注射用醋酸戈舍瑞林缓释微球（LY01005）获批美国临床试验。

在生物药领域，绿叶还在从事单抗相关药物研发，已经建成国内第一个自主研发的转基因动物全人单克隆抗体药物的平台，在转基因小鼠血清中已经检测到抗原特异性全人抗体表达；2015年7月，绿叶制药的母公司绿叶集团还收购了新加坡基因测序公司Vela Diagnostics，拟借力基因测序技术的蓬勃兴起助力药物基因组学研究，将基因测序业务与药物研发相结合，开发出具有针对“基因”水平的靶向药物疗法。

3.2 研发驱动型小型biotech药企-2.0模式

过去的十年，我们已经习惯于独家大品种，习惯于“中国神药”，以至于忽略了在中国还有一批致力于新药研发的创新型企业。在行业政策面临巨变的今天，我们也不应只看到行业增速的下降，更要看到巨变中蕴藏着的创新机遇。类似于百济神州、复旦张江、信达生物、君实生物这样的小型研发型药企有望在未来的竞争中一枝独秀。

信达生物

信达生物是一家致力于高端生物药制药公司。信达生物公司建立起了一条包括10个新药品种的产品链，覆盖肿瘤、眼底病、自身免疫疾病、心血管病等四大疾病领域，其中两个品种入选国家“重大新药创制”专项，建成了大规模的产业化基地。

2015年3月，礼来和信达将联合开发至少3种潜在治疗淋巴瘤、胃癌、肺癌等多种肿瘤的药物。其中，礼来将提供其cMET单克隆抗体项目，用于开发非小细胞肺癌的治疗，信达将提供以CD20为靶点的单抗药物和一个临床前试验药物进行合作。研发工作将由信达完成，礼来负责将其成功研发出来的产品商业化。这个项目礼来出价4亿美元，这使得信达的产品可以在研发完成后就可快速进入国际市场获得回报。随后在恒瑞医药将其PD-1抗体出售后的一个月后，即2015年10月，礼来跟信达又达成协议将出价10亿美元跟信达共同研发信达的3个PD-1药物。

百济神州

百济神州成立于2011年1月24日，是一家全球性的、以研发为基础的生物科技公司，目前有超过200名科学家，临床医学家和员工。公司专注于开发和推广靶向和免疫肿瘤治疗，在研产品线包括新型小分子口服靶向类和单克隆抗体类抗癌药物，并已有部分产品进入临床试验阶段。百济神州致力于通过寻找最优的肿瘤药物联合治疗方案，使癌症患者的生存质量和生存期获得显着提高。百济神州的ADS股票在美国纳斯达克证券交易所Global Select Market板块进行交易，代码为“BGNE”。

公司在早期就开发了一个癌症生物学平台，以提供更好的药物研究模型和流程。通过与国内领先的肿瘤中心建立密切联系，可获得大量肿瘤活检标本和组织样本，构建新的体内、体外和细胞生物学水平肿瘤模型，从而更好地选择靶点，并筛选和评估可能具有显着单一或组合疗效潜力的药剂。目前公司有4个药物进入临床，3个小分子药物BGB-3111、BGB-283、BGB-290和一个单抗药物BGB-A317。

此外，肿瘤免疫制剂与靶向疗法结合有可能产生协同作用，形成更持久的抗肿瘤反应，并提高肿瘤患者生存率。目前公司正在开发的肿瘤免疫试剂BGB-A317以及三种靶向疗法，包括BGB-3111、BGB-290以及BGB-283有望在组合治疗中大展头角，BGB-A317+BGB-3111、BGB-A317+BGB-290、BGB-A317+BGB-283的三种组合在小鼠癌症治疗模型及其他类似模型中均表现一定的抑制协同作用。

3.3 参与国际创新分工的开放式创新药企-3.0模式

创新+并购重组+国际化驱动日本像武田、第一三共这样的优质企业脱颖而出，即使在不利的政策和市场环境中仍然可以逆势生长，为投资者带来超额收益。可见，创新和国际化是在行业低迷的形势下药企比较正确的发展道路。对于像韩国、日本、中国这样的在新药研发领域和欧美发达国家有明显差距的国家，到底如何走创新和国际化之路？除了武田之外，韩美药业也为我们指明另一条道路。

韩美的28个全球性研发项目中，有8个处于临床前，8个处于临床一期，6个处于临床二期，6个处于临床三期，将海外权益转让（license out）的有10个项目（其中2015年就有6个），其中处于临床一期的有4个项目，临床二期的有4个项目，临床前和临床三期各1个项目；取得项目许可（license in）的有2个项目，分别处于临床一期和二期。2015年对于韩美药业来说是大丰收的一年，也是具有里程碑意义的一年，在这一年，韩美药业共推动了6个license out项目，合作伙伴包括Spectrum、礼来、BI、再鼎、赛诺菲、杨森等，项目治疗领域涵盖癌症、糖尿病、类风湿性关节炎，共取得研发预付款6.56亿美元，未来里程金64.26亿美元。创新驱动市值，2015年公司股价一路飚升，市值增长了近700%。

韩美这样的黑马企业的创新发展之路对于我国的一些规模较小的药企有积极的借鉴意义：通过持续的创新研发，部分品种在临床一期、二期以lisence out的方式实现全球化收益，对于不能负担过多资金和时间成本的小型企业来说不失为一条捷径。同时，我国的一些研发效率高的小型药企license in国外药企的一些品种，挖掘国内市场的潜力。同时，新药成果交易模式正在从一次性交易向更复杂多样的条款模式转变。在早期，国内药企多采取一次买断和转让的模式获取成果，包括临床前及后续阶段。近年来，药企开始更多的采取国际通行的交易模式：首付+里程碑+未来销售提成。

恩华药业

恩华药业分别于2011年和2016年有两起licensein项目。第一起是在2011年5月30日与以色列D-Pharm公司就DP-VPA治疗癫痫药物在中国的独家许可与合作开发事宜进行洽谈，并签署了《许可与共同开发协议》。合作方D-Pharm公司授权给恩华的产品DP-VPA是由D-Pharm公司开发的一种新型药物，用于治疗癫痫、偏头痛和双向情感障碍患者，DP-VPA与中国癫痫治疗的一线药物丙戊酸相比，克服了丙戊酸的伴随的一系列不良反应问题，表现出了更好的安全性和药代动力学特性。恩华凭借该license in协议可以独家在中国开展DP-VPA（许可产品）用于治疗癫痫患者方面的临床研究、注册、生产和销售，D-Pharm将获得预付款和开发各阶段付款共计240万美元，当DP-VPA在中国销售额超过约定金额时，恩华将向D-pharm公司支付销售总额5%的提成。恩华已于2014年2月申报1.1 类新药 DP-VPA（原料药及片剂），并于2015年4月8日获批临床。这是恩华国际合作的第一步，引进现有产品领域新一代优秀品种将有力推动自身原料药和制剂的海外出口销售，继续巩固自身在国内神经中枢药物领域的龙头地位。

另外一起是2016年6月15日，恩华与美国立博公司（LIPOSEUTICAL Inc，LSI）就其在中国境内开发和销售新型丙泊酚注射剂的独家许可与合作事宜进行了洽谈，并签署了《产品许可暨股份认购协议》。LSI 此次独家许可给公司的品种是糖脂高分子及以其为基质的丙泊酚注射剂（简称：“ProSQ”），当前临床上应用的丙泊酚脂肪乳注射剂具有注射痛、脂质代谢异常等不良反应，ProSQ为真溶液制剂不含脂肪酸，克服了这些不良反应并具有更加简便的生产工艺和安全性。

恩华此次通过license in获得该产品独家许可，在国内市场推进 ProSQ 的临床、注册和上市、销售，在协议生效后 14 日内支付 200 万美元作为首付款、在获得批件后30日内支付150 万美元作为里程碑款，上市后按照一定比例支付 LSI 销售提成。恩华将获得LSI 4%的股权、以及LSI在美国销售这一品种的一定比例提成。结合公司在精麻领域固有研发和销售能力，公司有望在6-9个月内完成临床并申报生产批件，2017年中期正式上市销售。丙泊酚作为临床最为常用的麻醉大品种之一，2015年样本医院销售额达8.46亿元，由于品种老化增长乏力，近年来销售增速不断下滑，而解决了注射痛等不良反应问题的新剂型上市有望带来对老剂型的逐步替代，目前原研阿斯利康和外资费森尤斯卡比占据了近80%的市场份额，恩华2012年上市的泊得乐销量较小，预计公司将借助这一独家新剂型打开市场，逐步完成对外资和老剂型的替代，长期看有望达到约3亿元的销售规模，进一步提升公司在精麻领域的优势地位。

海思科

海思科也有两起license in项目，而且都发生在今年。海思科及下属全资子公司于2016年2月23日与美国MicrobionCorporation 公司签署了《股权投资协议》及《许可协议》，拟使用约235万美元对Microbion 进行股权投资，并根据《许可协议》，海思科将获得Microbion全球首创用于与细菌生物膜（Biofilm）密切相关的慢性伤口感染的新型抗生素 MBN-101 在中国（包括香港、澳门、台湾地区）的独家专利许可权，在《许可协议》有效期内，可在上述许可区域就 MBN-101 进行临床研究、注册申报、生产和市场销售，如海思科未来在中国将MBN-101成功研制上市，Microbion将根据《许可协议》获得一定比例的中国销售分成。目前 MBN-101在美国已经顺利进入二期临床试验，适应症为细菌生物膜造成的骨科感染，已获得 FDA 快速审评通道资格。我国糖尿病呈爆发式增长，2015年中国糖尿病人已达到1.09亿（包括至少1,000万糖尿病足溃疡患者），再考虑到数量巨大的医疗器械植入者、压疮患者等，因此预计MBN-101如果能在中国成功上市销售，不仅将巩固海思科在抗感染药物领域的市场地位，也将为公司带来新的巨量利润增长空间。

海思科及下属全资子公司于2016年5月13日与美国MaveriX Oncology,Inc.公司签署了《合作开发协议》及《股权投资协议》，用999,999.60美元对MaveriX进行股权投资，并根据《合作开发协议》，海思科将获得 MaveriX 全球首创新型肿瘤靶向释放吉西他滨前药 MVX 系列化合物在中国（包括香港、澳门、台湾地区）的独家专利许可权，在《合作开发协议》有效期内，可在上述许可区域就 MVX 系列化合物进行临床研究、注册申报、生产和市场销售。如海思科未来在中国将MVX 系列化合物成功上市销售，MaveriX 将获得一定比例的中国销售分成。

合作方MaveriX是一家位于美国特拉华州专注于研发新型前药的生物技术公司，其最新产品MVX系列化合物拥有全球首创的靶向释放机制，通过一种特殊的酶使吉西他滨在肿瘤细胞内靶向释放。这种特殊的酶在多种实体瘤中高表达，包括：肺癌、卵巢癌、结直肠癌、小肠癌、头颈部癌、胰腺癌、黑色素瘤、多器官转移性实体瘤、淋巴转移性癌症等，在正常组织中含量很少。MaveriX 公司设计了一系列仅针对这种特殊的酶才能氧化断裂的前药分子，能够特异性在肿瘤组织中释放药物。MVX系列化合物是基于这一全新肿瘤靶向释放前药技术平台的吉西他滨前药，能够提高吉西他滨的靶向性，从而使得其疗效优于吉西他滨，并减少了毒副作用，降低了耐药性。根据目前已有的临床前数据，在各种 PDX（人源肿瘤移植）模型中MVX系列化合物药效优于吉西他滨，并初步验证了其安全性。 MaveriX 和海思科将尽快在美国和中国启动临床试验，主要适应症为非小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、膀胱癌等，未来潜在市场空间有望超过20亿人民币。此次license in通过与具有国际水平的医药公司合作，提升了公司在抗肿瘤新药领域的研发实力，有力地丰富了公司产品线，预期海思科在抗肿瘤药物领域的市场份额将因此提高。

3.4 创新药估值方法探讨

从国外的情况来看，2000年之后生物科技指数（NBI）开始领先指数，2011年之后远超纳斯达克指数。纳斯达克生物技术板块中许多创新药没有利润，PE估值方法难以沿用，通常是靠内生技术进步驱动，估值通过判断新药潜在市场大小，计算未来销售的NPV数据。

在治疗领域及药物机制类似的情况下，创新药企的估值和在研管线的产品数量和所处阶段基本呈现正相关，同时综合考虑研发团队实力等因素。当前受到国内药企青睐的新药成果，至少应当具有以下几大特征：市场容量大，能够实现进口替代，拥有成熟的技术，竞争优势独特。不管是创新药还是仿制药，市场容量永远是第一位的，市场容量决定了项目的天花板价值。新药的适应症群体首先要大，患者数量、适应症覆盖程度、治疗意愿、医生处方习惯都是决定高销量的重要影响因素。因此，能够覆盖多科室或多种适应症，以及实现长期用药的新药品种，会更容易受到企业的追捧。此外，新的《药品注册管理办法》注重临床价值，实现真正的创新性是很重要的方面。竞争的饱和度也是需要考虑的问题，比如针对热门的PD-1靶点竞争非常激烈，都会带来一定的风险因素。

由于原始创新能力薄弱，通过投入资金，购买研究成果，完成不同程度的后续开发，成为了本土医药企业的主要新药来源。随着研发进程的推进，各阶段新药成果估值也有所不同。对比两个最为关键的节点，获批临床和获批生产上市，后者的价格大概是前者的8到10倍，近年新药临床费用大幅上升，同时审批时间也在延长，生产批件价格增幅大于临床批件也是合理的，这个差距与跨国药企支付给国内药企相应成果的首付和里程碑金额差额基本类似，其中有资金成本和时间成本，当然更重要的是研发的风险成本。

4、创新药物研发机遇与风险并存

4.1 创新药成为产业资本追逐宠儿

2015年至今，A股生物医药行业并购数量295起，其中并购标的锁定生物制药、中药化药的创新药领域的案例达125起，占并购总数的42%，较2014年大幅提高约一倍。环顾近期医药业并购市场，创新药及创新技术已成为产业资本重金追求的“新宠儿”。此外，PE/VC界也普遍看好创新药市场。值得关注的还有，去年以来，包括泰格医药、海普瑞、迪安诊断等多家药企纷纷成立自家的医药投资基金，主要投向创新药投资、培育、研发等领域。

事实上，风投机构的介入在欧美创新型药企中屡见不鲜，甚至成为一股重要力量，而这也将成为中国医药领域早期投资的一种趋势。全球市场上，跨国制药企业曾耗费巨资建立研发中心，这种大的研发模式已经过去，目前比较流行的趋势是VIC模式，即“VC（风险投资）+IP（知识产权）+CRO”模式。风投机构投资新药看重的3个因素：一是药物靶点明确且已成药，具有估值优势；二是公司与国外药企有合作；三是公司创始人具有国外药企的从业经验，并且熟悉国内医药产业环境。

自2015年以来，以百济神州、华领医药为代表的近十家本土创新型新药研发公司先后宣布了大笔融资，主要集中在A轮到C轮之间，金额均达到了亿元人民币以上。其中，再鼎医药在2016年初获得的B轮融资超过了1亿美元。

4.2 国内医保制约放量

如果创新药开发成功，良好的竞争格局将为企业带来巨额的垄断利润和估值的显着提升，临床需求（品种）+强大的学术支持（营销）是国产创新药放量的重要因素。以石药集团的恩必普为例，主要用于急性缺血性脑卒中，其软胶囊剂型和注射剂型分别于2005年和2010年上市，随着注射剂型的上市，恩必普进入飞速增长阶段，2015年终端销售额已经达到15亿元的量级；恒瑞医药的艾瑞昔布于2011年获批，主要用于缓解骨关节炎的疼痛症状，2015年终端销售额达到2亿，阿帕替尼于2014年底上市，是全球首个上市的胃癌小分子靶向药，预计2016年收入超过5亿。

国内创新药短期放量面临一定政策制约，医保和招标是制约国内创新药快速放量的重要因素，而国外的创新药通常不会面临这些政策障碍。创新药无法及时纳入医保体系，影响终端快速放量，由于我国医保目录4-5年调整一次（2004年、2009年各调整一次，各省医保目录调整滞后1年左右），创新药获批后如果错过医保目录的调整时间，则需要等待4-5年后的下一轮医保目录调整，导致产品获批后5-10年才有机会进入全国医保目录，如石药集团的恩必普真正实现快速放量也是在2009年纳入全国医保目录后，而国外的创新药一般不会遇到产品无法及时纳入医保影响终端放量的问题。在中国的在当前医疗保障水平不断提升的情况下，恩必普、埃克替尼等部分国产创新药已经被纳入国家或各地医保，我们预计未来会有更多的国产创新药成为地方医保的支付品种，患者支付水平的提升进一步推动了销售的放量增长。

4.3 me-too药物存在一定劣势

我国创新的层次主要处于以仿制为主到仿创结合的阶段，仿制药占比达到96%，上市药物多为me-too药物，新药市场被国际大公司产品垄断，缺乏首创药物（first-in-class）。Me-too实际上是一种对药物研发的伤害，尽管中国多年擅长于此，这种所谓的“模式”偏离了药物研发本质过程，多年这种“模式”的运转已经伤害到中国药物研发的基本层面：市场驱动力和评审制度。Me-too模式实际上是以药品上市后的市场、销售的风险为代价换取研发过程的安全。此外，me-too新药由于作用机制，适应症等和首创新药几乎没有区别，所以后来上市很难被临床、政府以及保险公司所接受，更难走出国门。

国际上也不乏me-too药物在研发过程中，尤其是上市销售后不达预期甚至推出市场的失败案例，这些案例充分说明me-too药物的研发看似绕过了研发风险，其实转嫁了风险到市场销售环节，这种风险比研发风险更加难以弥补。

4.4 创新药研发失败率高

一个创新药从研发到上市通常需要10-15年的时间。漫长的研发周期催生了无数不确定因素，潜在导致新药的夭折。根据美国医药研究与制造商协会（PhRMA）的统计，平均5000-10000种化合物中只有250种能够进入临床前期，进而只有5种能够进入临床实验，最终只有一种能够进入FDA审评阶段，并最终获得审批。而这还只是成功的情况，流程中的每一个环节发生的失误、错误都会造成失败，不成功的案例数量是成功案例的9倍。可见，新药研发周期长、投入高，成功率低，因而投资风险巨大。

新药研发主要有六大类风险：技术、生产、市场、管理、资金、环境风险。其中技术、生产、市场风险分别影响新药研发的三大阶段：研发阶段、生产阶段及销售阶段，这三方面是推动新药研发的基础。技术风险主要影响的因素包括研发能力、技术的竞争优势和技术的产业化潜力、技术的生命周期以及知识产权等方面。生产风险的主要影响因素包括原材料和能源供应能力、生产设备和工艺水平、生产人员构成、生产费用的满足程度等。市场风险的主要影响因素有市场竞争优势、市场增值潜力、市场规模、市场产品周期、产品的商业化运作水平以及竞争对手等方面。

资金、管理、环境风险则贯穿整个研发流程。其中，一旦资金链断裂，新药研发将无法继续。资金风险的主要影响因素包括融资方案、企业自有资金、资本运营、项目成本、利率汇率税率的变动等。管理风险的主要影响因素有管理者的素质和管理体系的素质。环境风险的主要影响因素包括经济环境、政策环节和金融环境。

新药研发失败率高，对于一些国际医药巨头来说也毫无例外。例如罗氏、礼来、诺华、阿斯利康、默沙东、赛诺菲等都有过失败经历。在这些新药项目中，大多数项目都折戟于III期临床实验，带来了数十亿美金的损失。

2016年5月25日Nature Review-Drug Discovery刊载了一篇文章，集中回顾了1996-2014年间新药研发成功率变化。1996-1999年这个时间段是全球新药近20年来研发累积成功率的高峰，从临床I期到上市的成功率达到16.4%。而之后从2000年开始，就进入了长达11年的新药研发低迷期，2008-2011成功率下降到7.5%，不到1996-1999的一半。可喜的是，2012-2014年，我们看到新药研发成功率回升至11.6%。

近三年新药研发逐渐回暖的原因，也许能够从新药研发的结构中一探究竟。Nature Biotechnology在2014年初发布的一篇报告中，对2003-2011年间的4451种研发新药进行饿成功率统计分析，涉及835家制药、生物技术公司及7372个适应症。结果发现，新药研发成功率有着结构性差异。例如，新分子实体的总研发成功率只有7.5%，而生物制品的成功率接近其两倍达到14.6%。近年来，以单抗药物为代表的生物制品研发火热，因而带动了整体创新药研发的成功率。

5、相关投资标的

恒瑞医药

公司是国内创新药研发的领军企业，已经度过了过去几年的经营低谷，仿制药业务增速逐步回升，创新药陆续获批，制剂出口逐步成为公司新的利润增长点。公司近年来国际化进程显着加快，相关产品和技术“卖出去”和“引进来”相结合，成为推动公司业绩增长的新动力。

在创新成果方面，公司目前已有艾瑞昔布和阿帕替尼两个1.1类创新药获批；其中阿帕替尼自2014年12月规模化销售以来，保持了加速增长的态势。根据样本医院数据放大测算，我们认为去年年底阿帕替尼单月已达到6000万的规模，据此测算全年销售额有望达到8亿（2015年预计不到3亿）。公司正在积极争取进入江苏和其它地区的医保，即使暂时不考虑医保，我们预期未来也将至少达到10亿元的规模。生物药PEG-GCSF已提交补充资料，预计今年有望获批；瑞格列汀和法米替尼目前处在II-III期临床阶段，临床进展也较为顺利；此外，公司其他在研产品紧跟国际前沿技术，多个创新药研发进度在国内外都居于领先水平（如生物药领域最前沿的PD-1抗体已申报临床），未来公司的创新药也会在全球申报临床。总体来看，我们认为经过近几年的研发布局，公司的创新药研发管线已经初具成型，未来创新药陆续上市并贡献业绩也将加速公司创新转型的步伐。

制剂出口势头良好，创新药签署海外授权协议。制剂出口方面，公司的环磷酰胺、伊立替康、奥沙利铂、来曲唑已经通过海外认证，未来还有七氟烷、多西他赛、磺达肝癸钠等多个品种将陆续提交海外注册；其中环磷酰胺美国市场规模达到6亿美元，且仅有Baxter和恒瑞两家企业销售，其中恒瑞的环磷酰胺进入美国市场后铺货迅速，该品种作为高毛利品种预计今年有望贡献一定业绩弹性；长期来看公司大部分高端产品未来都将积极参与国际认证，进入国际市场，我们认为公司制剂出口符合产业发展趋势，值得长期看好。同时公司积极考察海内外先进技术和项目，引进美国Tesaro 公司用于肿瘤辅助治疗的止吐专利药 Rolapitant。此前公司和Incyte合作标志着公司从制剂出口到技术输出的升级。我们认为公司未来仍然会积极同国外合作实现相关产品和技术“卖出去”和“引进来”相结合，成为推动公司业绩增长的新动力。

创新+首仿+制剂出口驱动公司进入新一轮增长周期。总体来说，我们认为公司经过过去几年的积累，未来几年将进入新产品群和国际化的全面收获期，随着创新药和仿制药新产品的逐步上市并放量，以及国际化进程的稳步推进，公司正在进入全面收获期，经营趋势不断向好，我们坚定看好公司作为创新药龙头进入全面收获期后的成长空间。

康弘药业

公司主营业务为生物制品、中成药及化学药的研发、生产与销售，目前公司的业绩基础主要来自于其独家品种、剂型的中成药和化学药，2015年公司实现营业收入20.74亿元，同比增长23.88%；实现归属于上市公司股东净利润3.94亿元，同比增长44.00%，其中中成药和化学药为公司贡献了 18.00 亿元收入，经营形势良好，目前公司正在进行生物药方面的市场拓展。

战略布局方面，公司正在持续拓展国际市场份额。公司研发的KH901、KH902、KH903、KH906等多个1类生物新药，在美国、日本、印度、韩国、俄罗斯等国拥有多项国际专利，其中，2012年-2014年，国际上与KH902类似产品的生物药品Lucentis年销售额均超过40亿美元；与KH903类似的生物药品Avastin2012年-2014年销售额超过60亿美元，可见国外市场已经取得成熟的应用，未来随着公司国际市场的开拓，KH系列新药销售前景广阔。

公司重磅新产品，新研发的国家一类生物新药朗沐（康柏西普眼用注射液），是全新一代全人源化重组融合蛋白，是眼底新生血管疾病（视力下降和失明风险）的有效治疗药物。适应症方面，康弘和诺华目前在中国都只获批了 WAMD 适应症，DME适应症正在申报中，而且朗沐治疗CNV新适应症已被国家重大新药创制专项推荐列入优先审评品种。因此我们预计在康弘积极的市场开拓和诊疗教育下，朗沐的销量将进入快速增长期。总体来说，在康弘主营中成药和化药销售状况稳定的基础上，随着康弘几个重磅新药的研制成功和生物新药的市场拓展，我们坚定看好公司作为创新药国际化民族品牌企业今后的成长空间。

君实生物

公司主要从事抗体药的研发及相关技术的转让和服务，2015年8月13日正式在全国中小企业股份转让系统挂牌，2015年11月实现了换股吸收合并众和医药的工作，完善了产品线，实现了品种覆盖肿瘤免疫治疗和免疫性疾病治疗等两大治疗领域的产品布局，具备了跨平台研发代谢类疾病、循环系统疾病、肿瘤、自身免疫系统疾病等重症疾病的新药开发实力。此外，公司于 2015年12月成立了深圳前海君实医院投资管理有限公司，借此子公司进军医疗服务领域。2015 年公司收入和净利润分别为 288.68 万元和-5797.03 万元，目前公司主要处在新药研发战略亏损阶段，营业收入主要通过提供技术服务实现。

新药研发方面进展顺利，公司现有6个药物已正式立项并处于研发阶段，其中特别是 JS001，已经在2016年1月成为国内首例取得 PD-1 抑制剂临床批件的药物，预计2017年能完成III期临床试验。该项目获得国家新药创制重点专项资助，专项预算470.10万元，该产品的后续申请工作也列入优先通道。另外，公司在研品种重组人源化抗PCSK9 单克隆抗体注射液于近日向上海市食品药品监督管理局提交药品注册申请（临床研究），该品种用于高脂血症等的治疗，为中国境内为首个提交临床研究申请的同类品种。

生产能力方面，公司通过建立的 6 个关键技术平台，此外，公司在中美两地建立了三个研发生产基地，其中上海为研发总部，负责抗体的开发和评价；位于苏州的单抗药物产业化基地建筑面积达 40000 平方米，可年产 PD-1 单克隆抗体注射液200万支，保证了公司新药上市后的生产能力。单抗药物市场增长迅速，我国抗体药物在重症疾病中的使用比例仍远远低于国际标准，随着医保报销范围的扩大和患者、医生对单抗药物接受程度的提高、以及产品竞争加剧及国产化导致价格下降等因素带动，单抗药物市场规模将持续扩大，公司核心产品市场前景广阔。2016年6月8日，公司进行股份第二次定向增发，募资金额3060万元，目前公司资金充裕，技术服务获利稳定，核心产品的研发进展顺利，预计2017年随着核心产品的正式注册投产，公司业绩将进入爆发期。

6、风险提示

创新药行业鼓励政策推进不及预期；创新药研发失败风险；创新药上市后的安全性风险；医保和招标政策变更对创新药带来的风险。

来源：兴业证券   作者：徐佳熹 项军 孙媛媛 李鸣 霍燃 赵磊 张佳博