p21是一个在过去近二十年被认为指示肿瘤治疗良好预后的“好”蛋白,甚至一度被当作是抑癌蛋白。然而,来自雅典大学、曼彻斯特大学等机构的科学家们却在最近揭露出了它“阴暗”的一面,并把这一发现发表在了Nature子刊《Nature Cell Biology》上。
作为一种细胞周期蛋白激酶抑制剂,p21一直被认为与大名鼎鼎的抑癌蛋白p53有着密切的功能联系。众所周知,p53是重要的细胞分裂检验点蛋白,其通过阻止带有缺陷的“问题”DNA通过细胞分裂而复制传播开来,直到缺陷被修复,保证了细胞基因组的完整性,从而遏制了癌变的倾向。为了做到这一点,p53会激活很多抑制细胞生长和促进凋亡的蛋白,而这其中就有p21,后者可使细胞分裂进程停留在G1期。
p21和p53作用机理
基于这样的认知,医生们长期以来将p21在肿瘤中的存在当作是好的迹象,认为p53可以借此更有力地遏制肿瘤生长。
然而,p21的这一副看似“善良”的面孔如今却被撕破。研究者们发现,当p53缺失时,p21会急剧地促进肿瘤的生长和在全身的扩散。
“多年以前,我们都认为晒太阳是一件有益健康的事,然而现在我们却意识到日光浴会给人体健康带来的可怕后果,”作者们表示:“类似的故事如今发生在了p21蛋白身上。当正常功能的p53不在时,p21的存在就绝不再是一件好事。这一个曾经被当作是良性的蛋白如今展现出了阴暗的一面。”
这样的结论并不是研究者们原本设想的。他们最初是希望通过找到一种上调p21蛋白水平的方法,以达到抑制肿瘤的效果。结果,研究者们却发现了p21的另一种作用机制。
当p53缺失时,p21的持续积累可抑制CRL4Cdt2 E3泛素连接酶的活性,最终造成复制过程的失控。原来,CRL4Cdt2 E3泛素连接酶本应在细胞分裂S期(即DNA合成期)是发挥作用,通过降解Cdt1、p21和Set8等蛋白,防止DNA在S期的多次复制,保证只进行一次复制。如果CRL4Cdt2 E3泛素连接酶被抑制,那么DNA复制起始点的许可机制便无法正常工作,导致出现复制胁迫以及基因组的不稳定。就这样,在没有p53的“看管”和指引下,p21便走向了一条致癌的“邪路”。
尽管事与愿违,研究者们却并未感到任何的沮丧,因为这一发现同时指明了另一条方向——既然p21有时是危险的,那么就在那时削弱p21的活性好了。
Paul Townsend教授
“我们现在知道,在不受p53的控制下,p21会导致细胞增殖失控,这是危险的癌变迹象。尽管这一发现打破了我们目前的认知,但却为抗癌疗法的开发提供了新的思路,”文章作者之一、曼彻斯特大学的Paul Townsend教授表示。
参考资料
[1] Good indicator of cancer prognosis turned on its head by new research
[2] Chronic p53-independent p21 expression causes genomic instability by deregulating replication licensing
[3] p21 in cancer: intricate networks and multiple activities
来源:药明康德(微信号:WuXiAppTecChina)
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