In China for global：中国“孤儿药”研发现状和策略

什么是“孤儿药”？

现在我就正式开始今天晚上的分享。罕见病我们大家可能听说过，前年的渐冻症“冰桶挑战”让大家都了解了这个病。其实罕见病并不罕见，约有5%到10%的人有某种形式的罕见病。全世界目前已经确诊的大概有7000多种，这个数字还在增加。大多数的罕见病（约80%）是遗传性的疾病。

此外，对于罕见病，全世界没有一个统一的患病人数的规定。比如说在美国，发病人数在20万以下的病种都称之为罕见病，这是全世界定义罕见病人数最多的国家。日本和欧洲也都有相应的规定，但是稍微比美国少一些。比如说日本每万人大概是4个人，在欧洲是每万人5个人。中国目前没有一个官方的定义。

孤儿药其实是从英文里直译过来的，orphan drug。孤儿药这个词也许对于中国人来讲不是特别的合适，也许用“罕见病用药”更加贴切，大家可能理解会更加清楚。

到目前为止，美国已经上市了大概500多种孤儿药，其中生物药的比例大概是60%。年销售额也相当的惊人，超过了400亿美元。年增长率也是非常高，达到25%左右。全球罕见病用药的销售，每年上升的幅度也是在两位数以上。到2020年也会达到1700多亿美金的水平。

我们先看一下美国孤儿药的历史。美国在1983年公布了 “孤儿药法案”。在这之前，美国的孤儿药研发也是举步艰难。从1973年到1983年十年的时间，只有10个孤儿药上市。在1983年的“孤儿药法案”颁布之后，从1983年到2015年有了将近500个孤儿药上市。所以可以看出立法对于孤儿药的研发有多么的重要。

对于孤儿药大家可能也有知道一些了。举几个例子，像戈谢病、DMD，地中海贫血在中国来讲是病人比较多的病种了，其实有很多的罕见病患者家属经常跟我们取得联系，看看哪里有这样的药物能够治疗这样的病。包括A型的血友病、高血氏病、庞贝氏病等。大家知道的比较多的像侏儒症也是罕见病的一种。所以在我们身边大家是可以看到这样的病患，尤其是儿童，更加多。

大家往往说孤儿药市场的价值不高，我在这边要做一个纠正。在中国，不仅仅是孤儿药，其实我们的创新药跟国外市场比价值也并不高。

我们现在反观一下，在国外的罕见病用药交易情况。从2014年8月份以来，18综交易中有9综交易都涉及到治疗罕见病的药物。2015年有几个比较引人注目的罕见病用药的交易，美国的一个药厂用了10亿美金收购了另外一个有罕见病药物的公司。另外一个大家也许会知道的，就是Alexion，在2015年用了84亿美金收购了美国的一家生物制药公司，那家公司就有一款孤儿药。而且目前很多国外大的药厂，对孤儿药都有布局。

像我曾经供职的诺华，它的孤儿药开发是比较成功的。其他的药厂也就是纷纷效仿诺华，在孤儿药研发里面都有很多的布局。

我可以举一个关于孤儿药的例子，就是诺华的格列卫。当年诺华开发这个药物的时候，总共的病人数才不到一万人。这个药的开发的速度也是很快的。而且它上市以后在很短的时间内就显示了很好的疗效。该药物可以让病人五年以上不复发，在临床角度来讲此类白血病已经可以治愈了。

这样的一种原来是治疗白血病的药物，最后变成了一个慢性病的药物。后来又开发了更多的临床适应症，因此这个药在去年的年销售额已经接近50亿美元了。

我讲了这些例子，足以说明孤儿药不仅仅有社会价值，也有很大的商业价值。国外的药厂其实有很多的布局都是从孤儿药进行突破，然后再扩大适应症到其他的治疗领域上面。

中国可能在孤儿药研发和新药研发上面是比较落后的。在新的适应症的开发和其他方面经验不是特别的足。所以在孤儿药开发上面，假如说不具备这些条件的话，确实是很难再开发出它新的用途。

拿国外的例子来看，孤儿药不仅可以缩短上巿时间，另外它的上市成功率也比较高，通过对过去十多年的新药上市统计，孤儿药的开发的成功率远远高于一般的药物，大概是一般药物的三倍以上。

从2012年到2015年，国际新药研发的成功率有了大幅度的提高。当然这个提高有各种各样的原因，包括FDA以及医药工业界在2001年推出了转化医学的理念，开始开花结果了。也包括一些新的临床试验的手段，也包括生物标记物在临床研究中的大量应用。

其实孤儿药获批占比在40%左右，成功率远大于非孤儿药。比如说在去年，FDA批准的45种的药物中，有大概21种都是孤儿药。所以可以看出孤儿药在整个新药研发中起到了非常重要的作用。

中外孤儿药研发政策比较

我们讲了一堆孤儿药的历史，还有国外的一些特别好的例子。那么我们再来看一看，比较一下欧美日和中国在孤儿药政策上面的一些不同。

在欧美为什么孤儿药研发那么受到欢迎？其实有很多政策上面的支持。我这边随便举几个政策。一个有专项的政府资金的支持，第二它有专项税收的支持。比如说有50%的临床费用，是可以用报销的方式收回的。另外审评有特殊的快速通道。另外在美国独享销售权是7年，在日本和欧洲都是10年。专项定价在美国是由市场定价，日本是政府协商，在欧洲各个国家不同。

专项支持方面，包括在美国申请上市，200万美金的申请费是免的，其他国家有相应的政策。专项的医保，从医保的角度来讲，在美国有私营的保险公司，也有一些慈善机构方面的。当然在日本、欧洲都是有政府行为的医保来支持。

反观中国，除了一些所谓的绿色通道，另外还有一个五年的独享，都不是孤儿药独享的一种方式，其他的药物也可以享用。除了这个之外，中国基本上没有其他政策方面的支持。

对于中国孤儿药的研发我们怎么去做？我们很多人也呼吁了很多年，要有中国的孤儿药的政策，要立法，以及其他的税收政策，大家都提了很多好的建议，但是我们要等着政府来立法，进行政策上面制定，我觉得还需要很长的时间。在这种情况下，我们怎么在中国做孤儿药？我想这可能是我们今天要讨论的话题。

对于中国的孤儿药市场我们也做了一个分析。其实从孤儿药市场真的是处于萌芽的阶段，占比是非常非常小的，小于2%，在美国基本上是15%左右的份额。

另外刚才讲了一系列中国在孤儿药方面的政策，都是比较负面的东西。但是我们也看到一些积极的因素在出现。

比如说在2009年的时候，就有一些关于绿色通道的描述。在2015年的时候又重新提出来。另外青岛是中国首个把孤儿药报销放入了医保里面的城市，但是它是有一个特殊的专项基金来支持这方面的工作的。还有在2015年国家卫计委成立了一个罕见病预防和防治工作组，有18个各方面的专家组成。

到了今年，其实有更多好消息出来了，比如浙江把一些罕见病的品种纳入了医保，上海也公布了一个有36种孤儿药的目录、罕见病名录也列入了他们的医保的序列。我觉得这些都是积极的迹象，对于中国的孤儿药的研发都是一些比较好的事情。

中国孤儿药研发现状

我们再谈一些现状吧。去年四月份我们做了一次中国孤儿药研发的论坛。在做论坛之后，我们成立了中国孤儿药研发创新联盟，这个联盟其实就是一个微信群。我们每天都有一些信息的交流，也有一些其他方面的沟通，我觉得这个群拉近了我们做研发的人员和患者以及医生，还有政策制定者的距离。

另外今年在重庆有一个专门针对孤儿药研发的平台成立了，他们也组建了一个基金，和重庆两江药物研发中心有限公司共同组建的，所以这个也是非常积极的信号。在中国目前也是有几家公司在做孤儿药的研发。比如说北京的德益阳光蛋白药物研发有限公司、北京的五加和罕见病基因治疗药物开发有限公司，他们在基因治疗这方面坚持了二十多年，是一个非常值得尊敬的组织。另外上海药物所也在做一个肺动脉高压药物的研发。

最近我们又发现了一些更新的公司，像东莞瑞建松湖生物医药公司也在做一款孤儿药的开发。去年深圳微芯的西达苯胺在中国获批上市了，它其实就是按照孤儿药来申报的，就是做了二期后就申报上市了，这都是非常好的例子。

另外在中国还有一些药厂在做孤儿药仿制药的研发工作。国际上的现状其实还是有很多罕见病根本没有药物可以治的。比如说我前面讲的DMD这个疾病，在国际上其实也没有药物。那么前段时间关于这个药物的研发也受到了一些挫折。比如说像美国PTC这个公司的药物，在欧盟已经批准，在美国被FDA拒绝了。还有另外一家公司的DMD药物也是没有一开始就批准，也是有条件还在等FDA批准。这些对孤儿药研发来讲，也是一种小小的挫折，但是不管怎么样还是有很多的公司在做这方面的研究。

中国孤儿药的研发思路

刚才讲了很多的孤儿药的历史回顾和现状、包括中国的，国外的。下面我就我们对孤儿药在中国做研发的思路做一些梳理。我们其实在孤儿药研发群里面也做了一次的讨论，大家也集思广益，也想了一些招。在这边可以跟大家分享一下。

首先中国没有一个关于罕见病的数据库，全国性的数据库，也没有一个全国性的诊断中心。我们觉得由国家卫计委和CFDA牵头去建立一个国家级罕见病数据库和诊断中心是非常有必要的。

第二个就是在国家的政策未明确落地之前，我们认为有两条路可以走。一条主要是立足于本土进行一些药物的开发，放眼全球进行临床试验以及上市的申请，主要是充分的利用一下国外对于孤儿药支持的政策。另外一个仿制药这一块也是可以去尝试的。

另外我们觉得在中国除了加快罕见病创新药物审评速度之外，患者组织和医生专家可以积极的参与到政策法规的制定工作中，积极给政府有关部门提建议。

另外对于44号文件，大家假如搞药的话是知道这个文件的，它12条里面也提出了允许境外未上市的新药，经批准或者在境内同步开展临床实验的这方面的工作。可以鼓励国内临床的实验的机构，积极参与国际多中心的临床实验，符合要求的临床数据可以在注册申请中使用。这些其实可以将国外的孤儿药尽早的引入到中国，就是我们更多的参与一下国际多中心的临床实验，让国际上最新的一些孤儿药引入到中国，让中国的患者尽早的使用到这样的药。

国家现在对儿童用药的研发是非常支持的。然后罕见病有很多都是儿童的疾病，这一块我们是可以利用这些政策来做。中国孤儿药研发的策略，我总结一下，我们可以采取所谓的基于中国定位全球市场的孤儿药的开发策略。主要是放眼世界，瞄准国际市场，以全球的研究和质量标准作为自己的标杆，两边申报。我们为什么这样做呢，就是目前不仅仅是孤儿药，其实创新药也是一样的，假如你不是瞄准国际市场，只针对中国市场的话，你的价值是非常有限的，这个原因我就不多说了，主要是我们市场这一块没有完全的打开。

孤儿药可以成为全球最先进，尖端新药的开发和生命科学研究工具开发的主战场。那么这些技术本身也有更加广泛的应用。所以孤儿药的研发也是非常有吸引力的一个投资的领域。孤儿药的研发，可以作为中国创新药开发的一个非常好的途径，也是一个我们可以，现在非常时髦的一句话，弯道超车的一种途径。当然我不喜欢用弯道超车这个词了，主要是这个东西在新药开发层面不大可能有这样的事情发生，其实孤儿药研发是中国创新药走向国际的一个捷径。另外一个也是可以利用人种的差异，就选择在美国属于孤儿药，但在中国却有大量病人的药物进行立项和开发。我举个例子，比如说像肝癌在美国绝对是属于孤儿药，而在中国其实有很大的病人市场，所以也是可以利用国外的孤儿药政策，来进一步推动中国的新药的发展。

刚刚说了一大堆，不知不觉的半个小时过去了，说的可能也比较快。里面有很多东西一下子消化是比较难的。我个人觉得孤儿药，不仅仅是孤儿药，就是创新药也是一样，在中国做是非常非常难的。主要的问题我这边大概做一些梳理。我前面刚才讲了很多，其实我没有展开讲。

中国新药的开发主要问题是市场问题。我们现在很多人在抱怨中国的新药审评速度很慢，也有各种各样的抱怨，主要是抱怨在前端。其实我个人认为制约中国新药开发的最主要的障碍是市场。因为我们的新药研发，就是你上市以后不能直接的进入医保，我们要一个省一个省的去谈判。然后不能进入目录，目录要五年才更换一次。所以这些都是制约新药开发的最主要的障碍。

关于这一块其实我们有许多的建议，包括我们“千人计划”的专家，包括各个专业协会都有非常好的建议，提给上级有关部门。我觉得这一块，假如说不解决市场的问题，我们中国新药的研发的前途是没有的。只要你解决了市场的问题，其他的比如说审评速度慢啊其他的东西，我们做新药的都可以忍受。不就是等个一年半吗，但是假如说我的药上市以后，立刻就能进入到全国的市场，其实等个一年半也是可以去忍耐的。但是我们现在是新药上市以后，你不可能马上在全国铺开，一个省一个省市的去谈判，进医院如此的困难，所以我们销售的成本是非常非常高的。那么这些问题假如不去解决，我们在中国谈创新，谈整个的这些东西，也都是一句空话。

所以在目前大环境下，特别在三会召开之后，习主席提出来中国的未来靠创新，靠新的技术来引领中国今后的三十年，或者今后的很长时间的发展。但是假如我们没有在制度上，在各个政策方面的变革，我们谈创新其实是一句空话。所以我今天也在这呼吁各个方面的，就是说我们在各个场合，更多的是向有关部门提出我们的建议。尤其在中国创新药物，特别是孤儿药的研发上面，我们要在一系列的政策上面进行改革来扶持中国创新药物的发展。

我对中国孤儿药研发的建议

经过了这么长的思考，其实在今年两会召开前夕，有的媒体也请我去写了一些建议，主要是对中国孤儿药的研发提一些建议。我这边也总结了一些，虽然是一些个人，或者是一个小团体的看法，我觉得也有必要跟大家做一个汇报，有些完全是可以做到的，我在这边不妨把我们的一些建议跟大家做一下分享。

首先应该尽快的制定国家罕见病的定义。我觉得这个定义从国外的发展中来看这个还是非常重要的。当然我后面会讲，假如说没有这个定义我们是不是就不做中国的孤儿药研发了，其实也不是。

具体的建议我是建议采取美国、欧洲和日本的一些做法，就是以发病人数来定义。在中国想以20万不大可能，我定义的是要么以5万到10万这个区间我们作为中国的定义，我觉得是合适的。

第二，孤儿药的申报采取绿色审评的通道。而且临床实验采取报备制的方式，一个月之内无回复的话即可以开展。

第三，对孤儿药研发相关的费用，采取后补助的方式。比如说50%的费用利用税收优惠的政策，返还给研发企业，我觉得这个政府应该是可以做到的。当然这个是我们的期望了。

第四是孤儿药上市以后，直接进入国家孤儿药报销的目录。这样的话可以让我们的患者第一时间得到药物。

第五，孤儿药的销售采取直销的形式，病人直接可以从厂家直购，这样减少流通的环节，也可以极大降低药的价格。

第六，建议孤儿药报销，采取医保商保加国家补贴的方式，让所有的罕见病患者能用得起我们创新药物的成果。这个我觉得还是可以以各种各样的方式来实现的，这一块我们希望国家能够为了罕见病人群制定一个特殊的政策，来做这方面工作。当然，商业保险一定要介入进来，我觉得商业保险不仅仅是对孤儿药今后的研发，而且对我们创新药物的研发都是有至关重要的作用。

第七，鼓励孤儿药仿制药的开发，要制定一些特殊的政策与审批，给予市场准入和定价方面的支持。我觉得这个也是鼓励一些企业，能够介入到孤儿药研发这个行业里面比较好的措施。

刚才我在一开始就讲，我们是不是要等到中国有了罕见病的定义和孤儿药的优惠政策，我们才做孤儿药的开发呢？其实我觉得是不用的。几个理由，我觉得我们只有开始做孤儿药了，我们才能够跟政府，跟相关部门去谈判，我们去谈我们已经在做这些孤儿药了，药物已经给病人使用了，这样可以申请政府在经费上的支持。我们希望有越来越多的中国自己研发出来的药物，这样能够降低罕见病人用药的成本，能够让中国的罕见病人用得起药物。希望有更多的人先行一步来走这样的路。我们现在在做新药开发的平台，我们也会在国外找寻一些在中国有比较多的罕见病人的药物，我们来进行引进，然后在这边进行一些开发。我觉得这样的话，只有我们开始做，我们才有机会跟这些机构来进行谈判。

我们做这些药物的策略呢，也就是做在国外是属于比较新的药物开发，我们可以通过转让国外的权益给国外的药厂这样的方式，能够得到一笔比较大的转让的费用，而中国的权益留在中国，我们在中国继续开发这个药物，为中国的病人提供用得起的孤儿药。我觉得这种方式从经济的角度来讲我们是完全可以实现的。所以说这一块我们正在尝试，我们也希望更多的不管是投资机构的朋友，还是其他的基金朋友，假如有兴趣跟我们一起合作的话，可以加入到我们这个行列中来。

刚才讲的我们不一定要坐等国家的政策都已经有的情况下，就可以从事孤儿药的开发。这个讲的是我们自己来从事开发。

还有一种方式我们可以跟国外的孤儿药的研发企业进行合作。比如说把中国作为一个临床试验的基地，让中国的病人能够尽早的参与新药的研发中间去，最后将这些药物第一时间能够进入到中国。我们希望在国内有意做孤儿药的企业，尤其是大的企业，能够跟国外的一些药企进行全方位的战略合作。这两种方式，目前是可以去尝试，这也是让中国的罕见病患者在第一时间用到国际上最新的罕见病用药的一种方式。这个讲的是最新的治疗手段。当然在仿制药上面，很多的药物在国外已经批准了，但是还没有进入到中国。这方面我们是希望药监部门能够有一些特殊的政策，能够尽快的让国外已经批准的孤儿药尽早的进入中国市场，比如免临床试验直接进入等。

我刚才讲的这些都是政策、法规都没有明确的情况下，我们都可以做的。我个人认为，这些所做的尝试完全是可以做的。假如说有一些企业有这方面的兴趣的话，我们可以一起来讨论，看看怎么样去开始做这样的事情。而且我在国外也碰到很多做孤儿药研发的企业，他们也是有兴趣开拓中国市场。但是他们的担心还是中国的政策，包括审评的政策，包括我们的医保报销的政策，担心的还是我们担心的事情。这一块我们要靠在座的这些听众，包括患者组织，包括医生，包括各方面的政策的制定者共同努力才能改变现有的政策。我今天在这里跟大家分享，其实作为一个做药物研发的人，这是我们义不容辞的责任。当然我们希望病患组织能积极参与。在国外的病患组织他们的声音是很强大的，有很多的时候病患组织能够左右FDA在批准药物的决定。也希望患者组织能够团结在一起，为你们自己，为所有的罕见病患者一起呼吁。我觉得在目前的中国经济发展这么好的情况下，为了所谓的小众罕见病人群，提供可以付得起费用的药物，通过各方的努力是可以实现的。所以我希望通过今天40分钟左右的分享，让大家能够了解中国孤儿药研发的一个状况，以及研发的策略，我们今后怎么做。同时也希望社会各界人士想参与进来的可以跟我们联系，也希望大家有机会参加我们7月9号在上海举办的“第二届中国孤儿药论坛”。

最后我想用一句话来结束今天的分享：如果你想要帮助更多的患者，最好的办法就是为他们开发更多的新药。

好，谢谢大家！

Q&A

群友：孤儿药在欧美，大头是由保险公司买单的，您认为这种机制在国内是否可行？

郑维义：因为中国没有商保，商保占的比例非常小，都是医保来做这块事情，你再进入医保的话可能也都不大行。我们的建议就是弄一个特殊的医疗保险的方式，这个里面包括我们现在所谓的医保，包括商业保险，包括我们自己出的，包括慈善机构几方一起来做，我觉得是可行的。

其实青岛他们做的就是每年拿出几个亿出来，对非常昂贵的罕见病的药物进行报销，我觉得也不是一件无法做的事情，但是这个跟地区的经济的发展状况有一定的关系。发达地区可能稍微好一些，经济情况比较差的地方可能比较困难。

谈到医保，有很多在谈医药分开的问题。我们看到医保是有一个封顶的数额的，但是在这里面又有很大的浪费，这里面肯定有很多机会可以改革。在国外都是按照疗效来定价，所以有很多好的经验我们是可以借鉴的。但是这方面，一大堆东西要做，到底怎么做，其实也没搞清楚，所以这个里面非常混乱，再加上个孤儿药确确实实是蛮难的。但是我觉得各个省市单独去做是可行的。

群友：刚刚郑博士说到很多罕见病都是基因的缺陷造成的。那么目前的预防端有哪些措施。如何更好的做到病前的预测。

郑维义：这个提的问题很好，罕见病是基因缺陷造成的。这里面我举个例子，遗传性的疾病我们是可以通过婚检，通过一些方式避免的。其实像两广地区的“地贫”，原来在那边有婚检的时候是可以筛出来，就是这样的两个人是不适宜结婚的，这样可以大大降低遗传性疾病的发生，这一块其实有很多的技术是可以做到的，这个是应该去做的，筛查是非常非常重要。那么一旦你得了这个疾病以后，要治疗那是非常非常难，很多疾病是没有办法治愈的，唯一能够治愈的也许是基因治疗的方式，但是这种药物非常非常的少见。然后到底能不能完全治愈，还没有得到大规模的临床试用我们也不好说。

群友：有人说随着分子技术、基因工程的进步，今天的“孤儿药”或许是明天的“明星药”，您怎么看？

郑维义：这个问题提的很好，今天的孤儿药是明天的明星药，其实已经有了很多的案例，是这样的。其实有很多药的销售都很高。其实大家可以想一想，孤儿药的话一旦上市以后，你的市场的费用是很低的，几乎是没有的，因为只有你一家有这个药。我们从这个角度来看，别看它研发的成本很高，但是其实从营销的成本它几乎是没有的，所以我觉得还是有可能去做。

另外一个你讲的明星药，其实就是扩大适应症以后，它可以应用到其他的场合。前面我讲过的格列卫就是这样，它现在可以治疗结肠癌等很多新适应症，这样的话它又扩展了那一块的销售，从经济效益上也是挺好的。

群友：现在有很多罕见病患者，由于治疗这些罕见病的救命药的短缺，一直苦寻却不得。有人建议对由国家储备，请问您怎么看？

郑维义：国家储备这个问题。现在我们关键的问题是因为有很多疾病是没有药的，这个是一点办法都没有。国际上我们刚才讲的，FDA那边批准了500多种，其实还是比较少，就是大部分的罕见病还是没有药可治的。但是你要做储备倒没有这个必要，关键是怎么样能够让国外已经批准的药，能够尽快进入到中国，这个是比较急迫的需求，这一块可能需要跟药监部门有非常好的谈判，看看怎么样让国外已经上市的药物尽快到中国。

来源：贝壳社（微信号：iBio4P）   作者：郑维义