好文！一文读懂企业如何才能开始生产药品！

办一个药品企业好难的！

我熟悉的药品生产企业，兼具研发、生产、销售的那种，林林种种的证书就够你劳心劳力、折腾不少，包括药品生产许可证、新药证书、生产批件、GMP证书、注册标准、检验报告、补充申请批件、原辅包备案、再注册批件、出口销售证明书等，下面说说它们是怎么来的？

因为考虑分享内容过多，我先把药品企业最重要的“生产许可证、新药证书、生产批件、GMP证书”四张证书做一一介绍，其它证书或证明有机会再分享。

因此，今天的分享主题内容如下：

1、生产许可证

2、新药证书

3、生产批件

4、GMP证书

一是先说药品生产企业许可证，那是一个企业的“准生证”。

药品是一种特殊商品，注定药品企业是一个高门槛的行业，“许可证”是开办一个药品企业的准入资格证。

何谓“许可证”，是指国家通过对药品生产企业条件的审核，确定企业是否具有药品生产或者继续生产药品的资格，对符合条件的企业发给《药品生产许可证》。许可证为期5年，到期前半年需要申请换证。

办企业，首先是你要有利可图，你要挣取利润，那你得先有品种吧！你是自主研发，还是品种转让而来，先想好这些，你才会有办药品生产企业的冲动，没有人是吃饱了撑着没事找事干。有品种、有资金、有人才、有技术，最后才是建厂、申领许可证的事。

根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》、《药品生产监督管理办法》有关规定，给你发证的资格是，你有符合国家制定的药品行业发展规划和产业政策，经过资格认定的药学技术人员、工程技术人员及相应的技术工人，与其药品生产相适应的厂房、设施和卫生环境，能对所生产药品进行质量管理和质量检验的机构、人员以及必要的仪器设备，保证药品质量的规章制度等，提供的资料每个省药监局网站上都贴有，如广东省需要提供申报材料从资料编号1至13，网上一找一大把，在这不详说。

说一说不成文的程序吧。首先，你得先有钱、有背景，比如你是药厂开分店（分厂），是研发企业挣足了银子转型开药厂，是高校教授博导下海办高科技企业，还是海归获得风险资金回国创业报国，顺便挣取地位、名气和金钱，反正你要有足够能量说服省局领导、当地政府支持你办厂。选好厂址后，画好基本的厂区布局，你得让省药监局的局领导、处领导来给你现场指导，比如厂房应在锅炉房的上风口、人流物流门尽量分开、生活区和生产区相对分开、仓库QC办公辅助区域和生产车间分开等。接下来，你要把设计好的图纸报省局审核、出意见并进行整改，要充分听取领导们的中肯建议。建好厂后，再次让领导们光临厂区，充分领会。最后，才是你的注册或质量人员按上面要求准备资料、申报资料、走省局程序，你把前面的路铺顺了，你的人员拿下生产企业许可证就会顺利很多。

最近的《药品管理法》修订，关于许可证将有两点变化：一是删去第七条第一款中的“凭《药品生产许可证》到工商行政管理部门办理登记注册”，就是不需要拿着《药品生产许可证》到工商行政管理部门办理企业法人营业执照、税务登记证等。二是配合《药品管理法》修订，逐步把许可证和GMP证书合二为一，具体办法在研究，可能取消GMP证书，变为日常的飞行检查，对企业实施动态监管。这种变化更能体现国家简政放权的决心，与国际化接轨的GMP的日常动态检查将更加有实效。

二是新药证书，那是一个新药的“出生证明”。

一个企业要生存，你要有品种吧！品种要经国家批准吧，证明产品是安全、有效、质量可控的。于是新药就会有一个证明，证明你是经过了充分的研究，有处方、工艺、质量研究、动物试验、临床试验等，最后才会有产品问世，拥有“新药证书”这张“出生证明”。

何谓“新药证书”，按照2007年10月1日国家颁发的《药品注册管理办法》中归类为新药的才有新药证书。什么是新药？根据《药品管理法》 以及《药品注册管理办法》，新药系指未曾在中国境内上市销售的药品，对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报，但改变剂型但不改变给药途径，以及增加新适应症的注册申请获得批准后不发给新药证书（靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型除外）。新药经申请、检验、审评、生产现场检查合格后，由国家食品药品监督管理总局（CFDA）审核发给新药证书。

2007年《药品注册管理办法》中附件一（中药、天然药物）、附件二（化学药品）、附件三（生物制品）中均有注册分类及说明，以化学药品为例，只有1、2、3、4和5类特殊剂型才有新药证书，6类仿制药肯定没有。新药证书可以有正本、副本，发给共同参与研究的研发单位、生产单位等。新药证书的“证号”为“国药证字H/Z/S××××××××”。新药证书是药品研发获批的证明，没有规定有效期，永久有效。

新药研发的过程是一个复杂的系统工程。它有“三高一长”的特点：高风险、高投入、高回报，周期长。国外投资一个创新药，5000个化合物中只有一个被批准为新的药物，平均需要15亿美元、10年时间；中国近年加大创新药的支持力度，创新药比例不断增加，据保守估计开发一个一类新药平均需要3亿人民币、7年时间都是较快的。

新药研发主要包括如下内容：

首先是产品立项。要看企业对研发的定位是什么？有没有足够的财力去支持研发。有些资金充足、研发实力雄厚的企业，可以去做一些创新药，如恒瑞、正大天晴、齐鲁等；有些抢仿能力强的，可以去做专利期快到的3.1类新药，而且是批量抢仿，如豪森、恒瑞、齐鲁等；还有部分企业实力中等，则另僻奚径，做一些专科特色药，如丽珠、绿叶、海思科等；而国内更多规模小的企业，只能做做做仿制药，但因国家审批周期长，也是迟迟难以获批。5月27日国家审评费用公告翻了N多倍，如计算国产新药从原来的3.5万元涨到62.4万元，有17.8倍涨幅，居于目前国家药审中心人员资源有限，又积压了近二万多件没有审批的申请，孰是孰非，实施验证后才能见分晓！毕竟费用高了，各家在选产品立项会更加谨慎的。

其次是药学研究。包括原料药工艺研究、制剂处方及工艺研究、结构确证、质量研究、标准起草及说明、样品检验、包材相容性、稳定性试验等。这部分研究主要是集中在药品均一、稳定的质量可控上，当然也决定后面的安全、有效性。

第三是药理毒理研究。这个阶段主要是细胞水平或动物试验，包括一般药理、主要药效学、急性毒性、长期毒性、过敏溶血刺激、三致试验（致癌、致畸、致突变）、动物依赖、动物药代、动物毒代等。药物的安全性评价必须执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）。动物为人类新药开发做出了不可磨灭的贡献，大家在做动物试验是要善待这些动物，能少用就少用、能不用就不用。得到的动物安全、有效的数据，将用于支持该药是否能上一期临床甚至后面的临床试验，但动物的安全、有效并不能真正代表人体的安全、有效。

第四是药物临床研究。一般包括I期临床（20-30例）、II期临床（100对）、III期临床（300：100）、IV期临床（≥2000例），这个阶段必须执行《药物临床研究质量管理规范》（GCP）。这四期临床我都做过，详细不展开，以后有机会可和大家做更多交流。

从申报资料来说，按照2007年《药品注册管理办法》附件要求，中药、天然药物报送33个、化学药品报送32个、生物制品报送38个，当然根据新药分类不同（中药、天然药物9类、化学药品6类、生物制品15类），申报资料则相应有所增减。

接下来，说一说新药是如何获得批准的。

我国实行的是“两报两批”，包括药物临床研究的申报和审批、药品生产上市的申报和审批。多单位联合申报研制的新药，由其中一家申报注册，其它参与单位不得重复申报，获是新药证书后，只能由一家生产企业进行生产。

新药申报的一般流程是：完成临床前（药学、药理毒理）研究后，则连同中检院或省药检所复核的三批产品检验报告，经当地省药监局批准，报送国家药监总局受理，转药品审评中心（CDE）进行评审，往往会有书面发补或非书面补充或直接拒绝，如创新药则批准进入I期临床，完成后报送中心，再申请进入II、III期临床，汇总临床试验报告后申请药品生产上市，通过则能获得“新药证书”，而创新药还需要进行大规模的IV期临床，以评估上市后产品的安全性和有效性。

最近正在修订《药品管理法》关于药品上市许可制度讨论得沸沸扬扬，发达国家基本为“一批一批”，如美国为临床研究备案管理但上市许可审查严格，日本为药品上市许可与生产许可同时管理，欧盟实施上市许可人制度，药品注册分为集中与互认两种程序。而我国还维持原来的“二报二批”，药品上市许可与企业生产许可严格绑定，加上我国药品审评资源不足导致审评周期非常长，建议放宽临床准入，加强临床监管，逐步以药品上市许可证代替药品批准文号，放宽药品技术转让和委托生产的限制。

三是生产批件（批准文号），那是一个药品的“居民身份证”。

何谓“生产批件（注册批件）”，说白了就是国家药监总局对符合生产的品种发给企业的生产证明文件，往往一个品种一份生产批件，最重要的是，批件上面有唯一的产品“批准文号”，在国家局网站上右侧栏“药品”点进后，右侧“数据查询”可查找每个厂家、每个产品的批准文号，据不完全统计中国目前批有18.7万个批准文号。也就是说中国6000家药厂，平均每家有约30个生产批件（批准文号）。

《药品管理法》第31条的规定：生产新药或者已有国家标准的药品的，须经国务院药品监督管理部门批准，并发给药品批准文号；药品生产企业在取得药品批准文号后，方可生产该药品。

《药品注册管理办法》第65条的规定：国家食品药品监督管理局依据综合意见，作出审批决定。符合规定的，发给新药证书，申请人已持有《药品生产许可证》并具备生产条件的，同时发给药品批准文号。批准文号的“证号”为“国药准字H/Z/S××××××××”。生产批件按老的《新药审批办法》，最长有效期为一类新药12年，现在基本为5年，到期后需要进行再注册的申请及批准。

《药品生产监督管理办法》第9条的规定：新开办药品生产企业、药品生产企业新建药品生产车间或者新增生产剂型的，应当自取得药品生产证明文件或者经批准正式生产之日起30日内，按照国家食品药品监督管理局的规定向相应的（食品）药品监督管理部门申请《药品生产质量管理规范》认证。当中“药品生产证明文件”说得就是生产批件（批准文号），只有获得批件后，企业才有资格申请GMP认证。

获得“生产批件”的程序为：产品进行研发注册获国家局批准后，为新药的可同时获得“新药证书”和生产资格的“生产批件”，如果为仿制药的，则只发“生产批件”。一般几种规格就有几个生产批件（批准文号），内容有药品名称、注册分类、规格、有效期、标准编号、审批结论、生产企业、附件等内容。

四是GMP证书，权当是产品上市的“准入门槛”。

既然一个人有了“准生证”、“出生证”、“身份证”，他还需要什么证明吗？同理，一个企业有了“许可证”和产品的“新药证书”、“生产批件”，按理就不需要什么证明了才对。可生产药品，还是有个强制性的准入门槛，就是你有没有GMP证书!

何谓“GMP证书”，国家局网站上解释：药品生产质量管理规范（简称药品GMP）是现今世界各国普遍采用的药品生产管理方式，它对企业生产药品所需要的原材料、厂房、设备、卫生、人员培训和质量管理等均提出了明确要求。实施药品GMP，实现对药品生产全过程的监督管理，是减少药品生产过程中污染和交叉污染的最重要保障，是确保所生产药品安全有效、质量稳定可控的重要措施。就是针对企业是否通过GMP认证而由国家局、省局颁发的一类保证“质量”的证书。

GMP是当今国际社会通行的药品生产和质量管理必须遵循的基本准则。适用于药品制剂生产的全过程和原料生产中影响成品质量的关键工序。美国于1963年诞生了世界上第一部GMP。世界卫生组织在1969年就向会员国推荐药品GMP管理。到现在为止，全球100多个国家和地区都实行了GMP管理制度。GMP实施目的：最大限度地降低生产中的污染、交叉污染、混淆和差错等风险，确保确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。

中国GMP也历经几个阶段，我国提出在制药企业中推行GMP是在十九世纪八十年代初，比最早提出GMP的美国，迟了二十年。1982年中国医药工业公司制订了首稿《药品生产管理规范》（试行稿），1984年修改为《药品生产管理规范》（修订稿）。1988年根据《药品管理法》，国家卫生部颁布了我国第一部《药品生产质量管理规范》（1988年版），作为正式法规执行。1992年国家卫生部修订为《药品生产质量管理规范》（1992年修订）。1999年6月18日颁布了《药品生产质量管理规范》（1998年修订）。最新版为卫生部于2011年3月11日起实施的《药品生产质量管理规范》（2010年修订），执行标准基本和欧盟GMP接近，中国GMP终于和国际GMP规范接轨了，中国药品也能走出国门和国外同台竞争。

GMP申报流程分如下二种：

一种是原料药、口服外用制剂等低风险产品，由各省局组织GMP认证。省局GMP认证的流程为：企业到省局受理大厅提交认证申请和申报材料，药品安全监管处对申报材料形式审查，省局认证中心对申报材料进行技术审查，中心制定现场检查方案、审批方案，中心组织实施认证现场检查，中心对现场检查报告进行初审，省局对认证初审意见进行审批，报国家局发布审查公告，并颁发给《药品GMP证书》。

另一种是生物制品、疫苗、注射剂等高风险产品，由国家局组织GMP认证。国家药品监督管理局（以下简称"国家药管局"）负责全国药品GMP认证工作。国家药管局药品审核查验中心（以下简称 "局查验中心" ）承办药品GMP 认证的具体工作。国家局GMP认证的流程为：企业须向所在省、自治区、直辖市药品监督管理部门报送《药品GMP认证申请书》，并按《药品GMP认证管理办法》的规定同时报送有关资料，省局初审同意后，企业报到国家局受理大厅进行资料受理、形式审查后，转交局查验中心。中心经技术审查合格后，制定GMP现场检查方案，将现场检查通知书发至被检查单位，并派一般不超过3人的检查组，检查组成员须是国家药管局药品GMP检查员。现场检查一般3-5天，有首次会、场地和资料检查，未次会等内容，检查组出具检查报告报局查验中心，审批结果为"合格"的药品生产企业（车间），由国家药管局颁发《药品GMP证书》，并予以公告。

近期，国家食药监总局(CFDA)官员在第27届中国医药产业发展高峰论坛上介绍近期药品监管工作思路时指出，下一步将标准不降、时限不改地稳步推行新版GMP认证的实施工作，同时正在制定方案将药品生产许可证和GMP证书合二为一。无菌注射剂的质量认证在年底前或逐步下放到省级单位，取消中药材GAP认证，CFDA会积极研究中药材认证的监督管理方式，生物制品批签发技术性较强，暂时仍由国药监总局负责。所以，GMP证书的命运何去何从，还不得而知，而取代的“飞行检查”的日常动态监管，将更加有效、有威慑力。

综上所述，企业有了“生产许可证、新药证书、生产批件、GMP证书”这四个证书基本就可以生产药品、合法上市销售。

来源：蒲公英   作者：阿郎