免疫检查点控制共刺激和共抑制信号的平衡,而共刺激和共抑制信号在维持自身耐受和调节T细胞应答的幅值与持续时间方面具有重要作用。两个主要的免疫检查点分子——细胞毒性T淋巴细胞蛋白4(CTLA4)和程序性细胞死亡的蛋白1(PD1),是具有细胞毒性的T细胞激活的负调节因子。
目前的治疗药物
目前全球三只免疫检查点抑制剂已获批准上市:易普利姆玛(Yervoy;百时美施贵宝)、nivolumab(Opdivo;百时美施贵宝/小野药品)和pembrolizumab(Keytruda;默沙东),适应症皆为恶性黑色素瘤。单克隆CTLA4-特异性抗体易普利姆玛于2011年获得美国食品药品管理局(FDA)上市批准,对于不能手术切除或转移性恶性黑色素瘤具有良好的治疗效果。从1861例患者临床试验汇总的数据分析表明,3年和7年总生存率分别为22%和17%。然而,在其获得批准的临床研究中,有效率较低(11%),3/4级不良事件发生率较高(46%,免疫相关为15%)。
PD1特异性单克隆抗体nivolumab成为了第一个获批的新型免疫检查点抑制剂,2014年7月在日本获批用于治疗恶性黑色素瘤,主要是基于Ⅱ期临床试验数据优先审查的基础上。已公布的Ⅲ期临床试验数据显示,nivolumab治疗转移性黑色素瘤的有效率为32%,其中95%患者对药物治疗具有持续反应。nivolumab相关3/4级不良事件较低(9%)。在2014年9月,nivolumab向FDA提交了生物制品许可申请(BLA),用于治疗既往接受过治疗的晚期恶性黑色素瘤患者。FDA授予nivolumab的优先审查状态,审评截止日期定为2015年3月30日,该药还获得了突破性疗法指定(BTD)。欧洲药品管理局(EMA)对于nivolumab治疗中晚期恶性黑色素瘤上市许可申请也授予加速审查。
在2014年9月,pembrolizumab以领先PDUFA日期近两个月时间加速获得FDA批准用于晚期不能切除的恶性黑色素瘤。该药在2013年4月被授予BTD状态,在首次人体试验后短短3年半的时间,pembrolizumab就成为第一个登陆美国市场的抗PD1药物。基于Ⅰ期的数据,pembrolizumab推荐此前接受易普利姆玛和BRAF突变阳性接受BRAF抑制剂的患者使用。与nivolumab类似,pembrolizumab有效率较高(24%),并且患者治疗持久性良好(86%的患者对药物具有持续反应)。最常见的不良反应为乏力(7%),贫血(5%)和呼吸困难(2%)。
新药研发竞争激烈
nivolumab治疗非小细胞肺癌(NSCLC),头颈部鳞状细胞癌(SCCHN),肾细胞癌(RCC)和胶质母细胞瘤;pembrolizumab治疗非小细胞肺癌,头颈部鳞状细胞和膀胱尿路上皮癌症,都处于Ⅲ期临床试验中。
nivolumab有望成为第一个获得批准治疗非小细胞肺癌的抗PD1药物。在Ⅰ期研究中,nivolumab治疗严重预处理的转移性非小细胞肺癌患者的有效率为24%,中位总生存期为14.9个月。2014年5月,百时美施贵宝向FDA提交了nivolumab作为鳞状细胞非小细胞肺癌三线治疗药物的滚动申报;在2014年9月,EMA接受nivolumab治疗非小细胞肺癌上市授权申请的审查。
对于pembrolizumab,Ⅰ期数据显示,该药治疗严重预处理的转移性非小细胞肺癌患者的有效率为21%,中位总生存期为12个月。pembrolizumab对于程序性细胞死亡配体1(PDL1)阳性的有效率明显高于PDL1阴性患者 (23% vs.9%)。Ib期试验中,pembrolizumab对PDL1阳性晚期胃癌患者还展示出了令人鼓舞的有效率(31%),3-5级治疗相关的不良事件少于1%。
此外,正在开发的PD1抑制剂还包括pidilizumab(CureTech),治疗实体瘤和血液学恶性肿瘤处于Ⅱ期临床试验中;MEDI0680(阿斯利康),治疗多种实体肿瘤研究处于Ⅰ期临床试验中。
靶向于PDL1的两种治疗非小细胞肺癌药物目前也进入Ⅲ期临床试验阶段,包括MEDI4736(阿斯利康)和MPDL3280A(罗氏/基因泰克)(表1)。这些新药治疗其他实体瘤适应症(包括头颈部鳞状细胞癌和尿路上皮膀胱癌)的研究处于早期阶段的试验中。
MPDL3280A治疗非小细胞肺癌的Ⅰ期临床试验数据是极具有希望的,有效率为23%。MPDL3280A对于中度至重度PDL1表达患者的有效率更是可以达到46%,而对PDL1阴性患者的有效率大约为15%。2014年5月,MPDL3280A被FDA授予治疗膀胱癌BTD状态。在Ⅰ期研究中,该药对PDL1阳性预处理转移性尿路上皮膀胱癌患者有效率为43%,PDL1阴性患者的有效率为11%。
MEDI4736对于局部晚期不能手术切除的3期非小细胞肺癌的研究处于Ⅲ期临床试验阶段。MEDI4736对非小细胞肺癌和头颈部鳞状细胞癌初步的Ⅰ期研究疗效数据令人鼓舞,疗效持久性良好。
其他还有一些免疫检查点抑制剂处于早期临床试验(如表1),值得关注的是,众多的免疫检查点抑制剂开发者在开发新的作用靶点,如LAG3(淋巴细胞活化基因3蛋白),KIR(杀伤细胞免疫球蛋白样受体),IDO1(吲哚胺2,3-双加氧酶1),4-1BB(肿瘤坏死因子受体超家族构件9)和OX40(肿瘤坏死因子受体超家族成员4)。
组合方法
检查点抑制剂在内的多种药物的组合正在试验中,包括双免疫检查点封锁(例如,抗CTLA4与抗PD1),或者检查点抑制剂与血管生成抑制剂、新型治疗性疫苗及其他小分子靶向药物(例如,BRAF或MEK抑制剂)或化疗药物组合。处于晚期阶段的组合研究(Ⅲ期)是易普利姆玛和nivolumab治疗恶性黑色素瘤与肾细胞癌,该组合Ⅰ期研究数据显示,对于不能手术切除或转移的恶性黑色素瘤有效率为53%,82%患者对治疗具有持续作用。然而,该组合3/4级不良事件的发生率非常高(63%)。而且该组合副作用的发生率较高,成本可能更高。
MEDI4736与抗CTLA4药物tremelimumab(阿斯利康)组合治疗头颈部鳞状细胞癌的Ⅲ期研究计划2014年底前启动。
市场潜力
免疫检查点抑制剂市场预计将在2013~2020年经历相当大的增长空间,七大主要发达国家(美国,法国,德国,意大利,西班牙,英国和日本)的市场将会从2013年大约10亿美元增长到2020年70亿美元(年增长率33%)(图1)。销售增长主要受到预期进入市场的nivolumab,pembrolizumab,MPDL3280A和MEDI4736多个实体瘤新适应症驱动。在2022年,抗PD1药物(包括nivolumab和pembrolizumab)预计将占据最多的市场部分,达到72%。抗CTLA4剂和抗PDL1药物预计将分别占20%和8%的免疫检查点抑制剂市场份额。nivolumab预计在2020年将产生约30亿美元销量,包括作为单一治疗剂和与易普利姆玛组合。
来源:《自然-新药开发综述》
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