广医大唐道林团队发现胰腺癌的新药物和新机制

医疗健康 来源:奇点网(微信号:geekheal_com) 作者:王鑫英 BioTalker
2017
08/28
16:40
奇点网(微信号:geekheal_com)
作者:王鑫英 BioTalker
医疗健康

近日,广州医科大学附属第三医院特聘教授唐道林带领的团队,在胰腺癌的治疗领域取得了突破性进展,他们不仅发现了一种新的胰腺癌药物,还阐明了程序性坏死的新型调控分子机制。

对于缺医少药,且表现极度恶劣的胰腺癌而言,唐教授团队的新发现显得弥足珍贵。相关的研究成果刊登在消化领域顶级期刊《肠胃病学》(胃肠病学研究排名第1的期刊,2016年影响因子为18.392)上[1]。

人体胰腺位置隐匿,癌变早期症状不明显,又加之缺乏特异的肿瘤标志物,因此胰腺癌的诊断极为困难,50%以上胰腺癌患者一经诊断就处于中晚期。又因为对中晚期胰腺癌还缺乏有效的治疗手段,它的中位生存期只有2-3个月,死亡率极高,5年生存率不足5%。既防不胜防、又无可奈何,胰腺癌堪称“癌中之王”!

2016年初,中国医学科学院肿瘤医院、国家癌症中心赫捷院士,全国肿瘤登记中心陈万青教授等在CA Cancer J Clin杂志上发表的中国癌症统计数据显示,预计2015年我国胰腺癌新发9万余例,死亡近8万例。是我国男性发病率和死亡率最高的十大癌症之一[2]。在美国,胰腺癌也是癌症死亡的第4大死因。

目前,吉西他滨(gemcitabine,GEM)联合紫杉醇(nab-paclitaxel)已经成为欧美国家晚期胰腺癌治疗的一线化疗药物[3],虽然联合用药比单独使用GEM化疗效果好一些,但治疗效果依然不佳。

之前已有研究表明,肿瘤细胞内源性或获得性的抗凋亡作用是胰腺癌耐药的主要因素之一。因此,解决胰腺癌耐药的突破口就在于改变胰腺癌细胞的“死法”,要么改变它抗凋亡的作用,要么从非凋亡途径入手解决这一难题。

作为国际上自噬研究方向的学术带头人之一,唐道林教授认为程序性坏死(necroptosis)或许是一个有希望的突破口。

程序性坏死是细胞坏死的一种特殊表现形式,最早由著名华人科学家、美国国家科学院院士袁钧瑛教授提出[4]。与凋亡不同,程序性坏死这受一系列激酶调控的特殊程序性死亡方式,而且这种“死法”的附加产物还会招引免疫细胞对坏死细胞发起攻击,引起炎症。

已经有科学家提出,从程序性坏死途径出发或许可以治疗癌症[5]。于是,唐教授也想试一试这种方式能不能杀死胰腺癌细胞。

为了找到能够抑制胰腺癌细胞生长的药物,唐教授带领团队首先采用胰腺癌中的主要类型,胰腺导管癌细胞系,测试了273种市售的激酶抑制剂对胰腺导管癌细胞的毒性作用。

最终他们发现一种编号为CCT137690的药品能够高效抑制或杀死胰腺导管癌细胞,而且对正常的胰腺导管上皮细胞没有毒副作用。

CCT137690是极光激酶(Aurora)抑制剂,在急性骨髓性白血病(AML)临床前模型研究中表明,CCT137690能够抑制耐药突变的AML细胞的生长[6]。

由于CCT137690在胰腺导管癌治疗中的具体作用机制还不清楚,于是,他们决定对一探究竟。

一开始,他们发现CCT137690处理后的胰腺导管癌细胞会表现出凋亡、自噬、铁死亡和程序性坏死等死亡特点。进一步的研究发现,只有采用程序性坏死抑制剂,才能减少CCT137690导致的细胞死亡。敲除或敲低程序性坏死途径中的3个关键蛋白,都能抵抗CCT137690的细胞毒性。这表明CCT137690是通过诱导程序性死亡来杀死胰腺导管癌细胞的。

此外,他们还发现敲除程序性坏死途径中的3个关键基因(RIPK1,RIPK3和MLKL)后,CCT137690诱导产生的致炎物质的释放被阻断了。看来这3个关键基因对CCT137690诱导的胰腺导管癌细胞程序性死亡,进而招引免疫细胞攻击肿瘤细胞来说是不可或缺的。

CCT137690作为极光激酶抑制剂究竟是如何与程序性坏死联系起来的呢?之前已经有研究发现,极光激酶有A、B、C三种,而且在不同的肿瘤细胞类型中,CCT137690抑制的极光激酶有所不同。在本研究中,唐教授发现,CCT137690是抑制了极光激酶A的活性,才导致了胰腺导管癌细胞的程序性坏死。

进一步探究发现,在没有CCT137690的情况下,极光激酶A与程序性坏死相关的两个重要蛋白(RIPK1和RIPK3)结合了,抑制了程序性坏死的发生。而CCT137690的出现,恰恰是阻断了三者的结合,最终促进了细胞的程序性坏死。同时,他们还发现一个叫GSK3β的蛋白也参与了这一过程,极光激酶A活性的降低,导致了GSK3β活性的升高,也可以促进程序性坏死。

在原位移植的胰腺癌小鼠模型中,采用CCT137690治疗的小鼠,与未经治疗的对照组小鼠相比,其肿瘤增长减缓、血清中致炎物质的水平增高了,抗肿瘤的免疫细胞的数量也增加了,小鼠的存活时间大大延长了,而AURKA活性降低了。这表明CCT137690抑制了AURKA,并通过程序性坏死释放出来的致炎物质来引起免疫细胞的抗癌作用,进而抑制肿瘤生长的。

为了进一步探究程序性坏死相关的蛋白与胰腺癌患者生存期的关系,研究团队分析了130名乳腺癌患者的基因表达及患者生存信息。他们发现AURK和GSK3β的高表达与患者的生存时间缩短相关。而与程序性坏死相关的3个基因的表达水平与患者的生存时间并没有相关性。这意味着程序性坏死的负调控因子的表达情况,可以作为胰腺胆管癌患者疾病进展的标志物,而那三个正调控因子则不具备这个能力。

唐教授团队的研究表明,极光激酶A是程序性坏死的负调控蛋白,它的抑制剂CCT137690可以在体外和多种动物模型上显著诱导胰腺癌肿瘤细胞死亡。这意味着CCT137690作为一种新型的抗胰腺癌药物治疗策略,有进入临床开展人体试验的价值。

此外,他们的研究还预示着,AURK和GSK3β基因的表达情况还可以作为胰腺癌预后差的标志物。

参考资料

[1] Xie Y, Zhu S, Zhong M, et al. Inhibition of Aurora Kinase A Induces Necroptosis in Pancreatic Carcinoma[J]. Gastroenterology, 2017.

[2] Chen W, Zheng R, Baade P D, et al. Cancer statistics in China, 2015[J]. CA: a cancer journal for clinicians, 2016, 66(2): 115-132.

[3] Von Hoff D D, Ervin T, Arena F P, et al. Increased survival in pancreatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine[J]. New England Journal of Medicine, 2013, 369(18): 1691-1703.

[4] Degterev A, Huang Z, Boyce M, et al. Chemical inhibitor of nonapoptotic cell death with therapeutic potential for ischemic brain injury[J]. Nature chemical biology, 2005, 1(2): 112.

[5]Seifert L, Miller G. Molecular Pathways: The Necrosome—A Target for Cancer Therapy[J]. Clinical Cancer Research, 2017, 23(5): 1132-1136.

[6] Moore A S, Faisal A, de Castro D G, et al. Selective FLT3 inhibition of FLT3-ITD+ acute myeloid leukaemia resulting in secondary D835Y mutation: a model for emerging clinical resistance patterns[J]. Leukemia, 2012, 26(7): 1462.

来源:奇点网(微信号:geekheal_com)   作者:王鑫英 BioTalker

(原标题:意义非凡!广州医科大学唐道林教授团队发现治疗胰腺癌的新药物和新机制)

为你推荐

26省联盟药品集采启动,聚焦妇科用药和造影剂资讯

26省联盟药品集采启动,聚焦妇科用药和造影剂

近日,山西省药械集中招标采购中心发布《关于做好二十六省联盟药品集中带量采购品种数据填报工作的通知》,开展相关采购数据填报工作。

2025-03-31 21:48

优时比罗泽利昔珠单抗注射液(优迪革)中国获批,全球首个且唯一双亚型创新药治疗全身型重症肌无力资讯

优时比罗泽利昔珠单抗注射液(优迪革)中国获批,全球首个且唯一双亚型创新药治疗全身型重症肌无力

作为唯一人源化、高亲和力且具备创新修饰结构的IgG4单抗,关键Ⅲ期MycarinG试验证实罗泽利昔珠单抗注射液(优迪革®)较安慰剂显著改善全身型重症肌无力患者的多个临床终点与结局。

2025-03-31 15:58

从手术麻醉到生命全周期护航,麻醉学科发展拓宽生命边界资讯

从手术麻醉到生命全周期护航,麻醉学科发展拓宽生命边界

3月26日,由中华医学会麻醉学分会、中国医师协会麻醉学医师分会等23家学协会共同举办的2025年中国麻醉周学术活动的启动仪式举办,该活动以“生命之重,大医精诚——守生命保驾护...

2025-03-31 15:30

欧狄沃联合逸沃成为中国目前唯一获批的肝细胞癌一线双免疫联合疗法资讯

欧狄沃联合逸沃成为中国目前唯一获批的肝细胞癌一线双免疫联合疗法

欧狄沃联合逸沃对比仑伐替尼或索拉非尼,可显著改善不可切除肝细胞癌一线患者的总生存期(OS),客观缓解率(ORR)可改善近3倍,中位缓解持续时间(mDOR)达30个月

2025-03-31 13:45

罗氏制药榜首 “现金牛” 产品罗可适(奥瑞利珠单抗)在华获批:开启多发性硬化症一年两次治疗新时代资讯

罗氏制药榜首 “现金牛” 产品罗可适(奥瑞利珠单抗)在华获批:开启多发性硬化症一年两次治疗新时代

罗氏制药今日(3月31日)宣布,其旗下创新药罗可适®(Ocrevus®,通用名:奥瑞利珠单抗注射液 ocrelizumab injection)正式获得中国国家药品监督管理局批准,每六个月静脉输...

2025-03-31 13:39

与拜耳“分手”后,华堂宁卖得更好了资讯

与拜耳“分手”后,华堂宁卖得更好了

日前,华领医药公布了华堂宁被纳入国家医保目录后首个完整年的业绩数据。

2025-03-31 11:21

三生有幸,医者仁心:三生制药向全体医药工作者致敬!资讯

三生有幸,医者仁心:三生制药向全体医药工作者致敬!

3月30日是国际医师节,由三生制药公益支持的以“三生有幸,医者仁心”为主题的公益活动,携手20位医生代表,以寄语海报的形式,共同向全体医护人员表达诚挚的祝福与关爱。

2025-03-30 17:38

新版药典自2025年10月1日起实施资讯

新版药典自2025年10月1日起实施

3月25日,国家药监局官网发布《国家药监局 国家卫生健康委关于颁布2025年版的公告(2025年第29号)》,2025年版《中国药典》自2025年10月1日起施行。

2025-03-30 17:07

向C端发力,华大集团首届健康同行合作伙伴大会圆满举行资讯

向C端发力,华大集团首届健康同行合作伙伴大会圆满举行

3月29日,以“科技普惠,健康生活”为主题的华大集团首届健康同行合作伙伴大会在华大时空中心成功举办,通过报告演示、展台展示等方式,首次系统性地向外界展示运用生命科学前沿...

2025-03-30 10:38

礼来记能达(多奈单抗注射液)在华上市,用于阿尔茨海默病早期患者资讯

礼来记能达(多奈单抗注射液)在华上市,用于阿尔茨海默病早期患者

用于治疗成人因阿尔茨海默病引起的轻度认知障碍(MCI)和阿尔茨海默病轻度痴呆

2025-03-30 09:15

广州试点创新药械“医保+商保”同步结算资讯

广州试点创新药械“医保+商保”同步结算

本次试点依托国家医保信息平台,在22家试点医院实现医保+商保一站式同步结算,通过提供“商业保险创新药械结算清单”,商保理赔金额将一目了然,市民只需支付医保和商保报销后的...

2025-03-28 18:41

揽入首付款2亿美元,恒瑞医药就一款II期临床药物与默沙东达成新合作资讯

揽入首付款2亿美元,恒瑞医药就一款II期临床药物与默沙东达成新合作

近日,恒瑞医药发布公告称,公司与默沙东达成协议,将恒瑞医药的脂蛋白(a)[Lp(a)]口服小分子项目(包括名为HRS-5346的先导化合物)有偿许可给默沙东,默沙东将获得HRS-5346在大...

2025-03-28 16:24

美国食品药品监督管理局(FDA)授予赛诺菲衣原体候选疫苗快速通道资格认定资讯

美国食品药品监督管理局(FDA)授予赛诺菲衣原体候选疫苗快速通道资格认定

该衣原体候选疫苗拟用于预防由沙眼衣原体引起的原发性生殖道感染和再感染。

2025-03-28 13:30

国产首款甲状腺眼病靶向药落地湖南,爱尔眼科率先应用资讯

国产首款甲状腺眼病靶向药落地湖南,爱尔眼科率先应用

3月27日,爱尔眼科长沙医学中心开出湖南省医院首张国产替妥尤单抗N01注射液处方,并成功为一位中重度甲状腺眼病(TED)患者完成首次注射治疗。

2025-03-27 18:38

复星医药的业绩与生物类似药集采资讯

复星医药的业绩与生物类似药集采

根据复星医药年报显示,复星医药旗下生物类似药包括第一个国产生物类似药汉利康 (利妥昔单抗注射液)、国内首个获批上市的曲妥珠单抗生物类似药汉曲优 、中国首个中欧双GMP认...

2025-03-27 18:21

预购协议被单方面终止,三叶草生物被要求退还2.24亿美元预付款资讯

预购协议被单方面终止,三叶草生物被要求退还2.24亿美元预付款

3月24日,三叶草生物发布公告,称其全资附属子公司三叶草生物制药(香港)有限公司(以下简称“三叶草香港”)收到全球疫苗免疫联盟(Global Alliance for Vaccines and Im...

2025-03-27 12:10

在华大动作的背后,阿斯利康如何落子“肺健康”资讯

在华大动作的背后,阿斯利康如何落子“肺健康”

阿斯利康宣布了一项25亿美元的投资计划,在北京建立第六个全球战略研发中心,聚焦于肿瘤、心血管疾病、呼吸系统疾病、免疫学以及人工智能应用等前沿领域的研究和开发,并达成多...

2025-03-27 11:07

罗氏制药与默克达成战略合作,进一步拓展中国肺癌治疗版图资讯

罗氏制药与默克达成战略合作,进一步拓展中国肺癌治疗版图

2025年3月26日,罗氏制药和默克共同宣布双方正式签订协议,就特泊替尼(拓得康®)在中国大陆市场的商业化达成合作。双方将充分整合各自优势资源,推动特泊替尼惠及更多METex 1...

2025-03-26 17:17

APASL重磅数据抢先看!吉利德科学公布HBV、HCV、PBC领域多项研究成果资讯

APASL重磅数据抢先看!吉利德科学公布HBV、HCV、PBC领域多项研究成果

吉利德科学将以壁报和口头报告的形式公布31项肝病领域的最新研究成果,包括慢性乙型肝炎(CHB)领域富马酸丙酚替诺福韦(TAF)的3期临床研究中国队列随访8年的有效性和安全性数...

2025-03-26 14:19

营收飙涨461%现金储备16亿,云顶新耀2024年成功转型Biopharma资讯

营收飙涨461%现金储备16亿,云顶新耀2024年成功转型Biopharma

3月26日,港股创新药企云顶新耀(1952 HK)发布2024年度业绩报告。报告显示,公司全年收入达7 067亿元人民币,同比增长461%,超额完成了7亿元既定目标。

2025-03-26 10:31