MSI:一个地位日益上升的Biomarker

医疗健康 来源:医脉通肿瘤科(微信号 medlive-cancer) 作者:Owen

微卫星是短DNA序列的串联重复序列,在基因组中广泛存在。在肿瘤的整个基因组中,会有些微卫星有很多小的基因突变,导致有些微卫星是不稳定的。这种现象就是微卫星不稳定性(MSI)。由于错配基因修复缺陷(dMMR),肿瘤可以通过MSI通路进一步发展。

FDA最近批准了2种免疫治疗药物的适应证,正式将MSI作为一种有效的生物标记物(Biomarker)列入到临床实践“阵营”中:

5月份,FDA加速批准了Pembrolizumab应用在成人和儿童,MSI-H或dMMR的,没有其他治疗选择的,不可切除或转移性实体瘤患者。并且批准其应用在5-FU、奥沙利铂、伊立替康耐药的MSI-H或dMMR结直肠癌患者中。

8月1日,FDA又加速批准了nivolumab在MSI-H或dMMR结直肠癌中的相似适应证。

MSI简述

MSI检测在结直肠癌患者中已经广泛应用于临床,而在其他肿瘤中的探索也仍在继续。MSI也可能在子宫内膜、卵巢、皮肤、脑肿瘤和上消化道肿瘤中起到作用。

散发病例的研究表明,MMR基因(例如MLH1,MSH2,MSH3,MSH6和PMS2)的染色体突变导致失活,可导致MSI,从而造成有遗传性基因突变(林奇综合征等)的人群癌症发生风险上升。

MLH1启动子甲基化,MSH2表观遗传失活、由mRNAs介导的MMR基因下调也可以产生MSI。

一般典型的肿瘤的外显子组中可能有近100个基因突变。但是MSI阳性的结直肠癌患者在肿瘤细胞的编码区中可能有几千个基因突变。

MSI阳性的肿瘤也有更多例如细胞毒T细胞等的肿瘤淋巴细胞浸润(TILs),这可能与由突变负荷(ML)导致的新抗原(neoantigens)的产生较多密切相关。

这些neoantigens可以被识别为异体物质,引起进一步的免疫反应。

MSI的分类和检测

MSI分类

MSI可以根据程度被分成高微卫星不稳定性(MSI-H, MSI-high),低卫星不稳定性(MSI-L, MSI-low)或微卫星稳定(MSS)三类。一般来说,

若在检测时30%以上的重复序列是不稳定的,即为MSI-H;

如果检测时小于30%的重复序列不稳定,即为MSI-L;

如果没有重复序列是不稳定的,即为MSS。

检测方法

根据MSI和/或MMR基因测序、免疫组化结果,可以筛选出患林奇综合征机会较小的人群。11MSI检测可以探测到微卫星重复序列的不正常数目,提示有dMMR基因的人可能会罹患癌症。

免疫组化(IHC)可以找到MMR基因是否表达出了蛋白,如果蛋白没有表达,那么编码该蛋白的基因也可能出了问题。

应用PCR为基础的MSI检测可以扩增肿瘤组织的DNA片段,与正常的DNA做出对比。该方法可以检测出由NCI/ICG/HNPCC推荐的贝塞斯达标志物(2个单核苷酸和3个二核苷酸)或5个单核苷酸的Biomakers,但是价格较为昂贵,也比较费时。

最近的研究结果表明,应用一种单一的单核苷酸Biomarker CAT25确定肿瘤是否有dMMR有着很高的精确度和敏感度。但是,这个方法需要继续在其他人种中进行验证性试验。

14 MSI检测在MLH1或MSH2突变的患者中有80-91%的敏感度,在MSH6或PMS2突变的患者中有55-77%的敏感度。根据panel设计组成,精确度大概在90%左右。

IHC是MSI检测的补充策略,原理是大多数MSI-H患者都会有一个MMR基因相关蛋白的表达缺失。如果某种蛋白没有表达,就可以针对对应的基因做突变分析。

IHC检测的敏感度为83%,精确度可达89%。其较为方便、价格便宜,对于在MSI检测时检测不到的MSH6蛋白缺失也可以做出有效的补充。

但是IHC的染色方法多样,解读结果的不确定性也较大。

临床上经常同时行MSI检测和IHC检测,以免发生遗漏,但是如果花费不允许或者标本不可及,也可以根据情况进行调整。

最新研究表明,在子宫内膜癌患者中,MSI检测和IHC检测的结果相似,一致性达92%。

最近,NRG Oncology and Gynecologic Oncology Group正在开展了一项评估子宫内膜癌中,联合MSI检测、MLH1甲基化和IHC三种检测方法,确定在单一应用IHC或MSI检测时,没有识别出来的林奇综合征敏感度的研究。

现在应用MSI检测确定患者是否有林奇综合征、进行预后预测、指导辅助治疗等方向的研究已经很多,尚待进一步的研究确认。

目前,仍主要推荐既往治疗进展的晚期或转移性患者可以行MSI检测,因为已有确凿证据证实MSI-H的晚期患者可以从免疫治疗中获益。

MSI与瘤种

根据美国散发病例的数据,在结直肠癌患者中大概有15%的MSI发生率。在胶质母细胞瘤、淋巴瘤、胃癌、卵巢癌、子宫内膜癌和胆管癌中也有报道。

根据最近的分子学分析研究结果,MSI发生率较高的肿瘤有:结肠腺癌、食管癌、直肠腺癌、胃腺癌、子宫体和子宫内膜癌。


另外一个研究评估了在18种肿瘤中MSI的情况,结果表明有14种肿瘤可见MSI阳性。其中,在子宫内膜癌、胃癌、直肠癌和结肠癌中MSI-H的阳性率较大。

作为预后预测因子

一个入选了31个研究,纳入12782个肿瘤患者的系统评价中显示,MSI阳性的肿瘤患者的总生存(OS)和无病生存(DFS)均较好,并且相对于分期为独立预后因素。

但是,Ⅲ期的结直肠癌与Ⅰ/Ⅱ期相比,MSI-H患者的病理类型更差,生存结局也更差。这些研究也支持了在dMMR进展期结直肠癌患者的无进展生存(PFS)和OS结局更不尽如人意的研究结果。

结直肠癌患者中,MSI也为对5-FU为基础的辅助化疗无效的预测因子。并且,另有研究提示MMR水平预示着接受PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂的有效性。

在其它癌种中,MSI水平的预测作用还尚不完全明确。在胃癌的一个研究中,11%的患者术后提示为MSI-H相对于MSS患者OS更长。

但是另一个研究却未表明MSI状态与胃癌患者的OS相关。

在一个浸润性上尿道移行细胞癌的临床研究中提示(该研究对MSI-H的标准为大于20%),MSI-H患者的预后更好。

在早期子宫内膜腺癌的研究中,MSI提示患者预后较差。

作为免疫治疗Biomarker

最近PD-1抑制剂Pembrolizumab治疗dMMR或错配基因修复完整(pMMR)的转移性结直肠癌,和其他dMMR肿瘤的临床试验中的数据显示,患者的客观缓解率(ORR)与PFS可达40%和78%。

与pMMR患者相比,dMMR患者的中位PFS和OS时间均更长。并且,在dMMR患者较pMMR患者中更容易产生染色体突变,具有更高的突变负荷(ML),这与患者的免疫治疗疗效和OS延长密切相关。

所以,dMMR为PD-1抑制剂疗效的预测因子。

KEYNOTE-016研究入组了149例MSI-H/dMMR肿瘤的患者,包括90名结直肠癌患者和59名其他14个瘤种的患者,应用pembrolizumab治疗。

结果表明在结直肠癌中患者的ORR为36%,在其他瘤种中为46%。在治疗有效的患者中,78%的患者反应时间超过6个月。

于是5月23日,FDA加速批准了pembrolizumab在不可切除或转移性的,没有其他治疗手段的,MSI-H或dMMR实体瘤患者,和既往应用5-FU、奥沙利铂、伊立替康耐药的MSI-H或dMMR结直肠癌患者中的适应证。

同样的,根据Checkmate-142研究结果,多重耐药的MSI-H或dMMR转移性结直肠癌患者接受3mg/kg单药nivolumab治疗可获得32%的ORR,并包括2.7%的完全缓解。

8月1日,FDA也加速批准了nivolumab在标准化疗后进展的MSI-H或dMMR转移性结直肠癌患者中的适应证。

对于PD-1/PD-L1通路抑制剂在MSI-H患者中的其他探索仍在继续(见下表)。Atezolizumab+贝伐珠单抗+cobimetinib的联合治疗策略有着很好的前景,可能将免疫检查点抑制剂的适应证扩展至pMMR患者中去。


最近的研究评估了在78例MSI-H胃癌患者中PD-L1表达的情况,结果表明61.5%的患者有PD-L1表达,9%的患者在肿瘤组织中表达,60.3%的患者在免疫细胞中表达。

在免疫细胞中有PD-L1表达的患者与无表达的患者相比,淋巴结转移风险有意义的下降。在免疫细胞中有PD-L1表达也是OS更长的预测因子。

一个罕见,但是临床意义很大的卵巢透明细胞癌(CCOCs)队列研究结果表明,MSI患者较MSS相比,CD8+、PD-1+和TILS的数量均有明显上升。这说明,CCOCs很有可能从免疫治疗中获益,以后可能会在CCOCs患者中常规行MSI检测。

参考文献

该文出处:Biomarker Basics: A Look at MSI's Growing Role, published online on August 2, 2017.

该文参考文献 为Le DT, Uram JN, Wang H, et al. PD-1 blockade in tumors with mismatch-repair deficiency. N Engl J Med. 2015;372:2509-2520. doi: 10.1056/NEJMoa1500596 等40余篇引文,略。

来源:医脉通肿瘤科(微信号 medlive-cancer)   作者:Owen

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