1901年,德国的神经病理学家Alois Alzheimer医生遇到了一个女性老年痴呆患者,她有严重的记忆障碍,辨别不清方向,还会不时的胡言乱语。在1906年,这名患者去世了,Alzheimer医生对她进行了尸检,发现她的脑组织体积缩小、重量减轻,脑皮质、海马体萎缩。同时,脑皮质中的神经元大量死亡,而且有特殊物质的沉淀。
1907年,Alzheimer医生发表了长篇论文描述了他的发现,直到1910年,具有这些表现的痴呆症终于被命名为“阿尔茨海默氏病(AD)”[1]。100多年过去了,沉淀在神经元中的特殊物质早已经被确定是Tau蛋白,但科学家们却一直没有找到患者们神经元死亡的确切原因。
不过,几天前,亚利桑那州立大学Salvatore Oddo教授带领的研究团队在《自然神经科学》(《Nature Neuroscience》)杂志上发表了研究,他们发现了一个神经元死亡的新途径[2]
这条途径就是“程序性坏死(necroptosis)”通路,研究人员不仅发现它的激活与神经元的死亡有关,而且Tau蛋白的聚集也和它脱不了干细。在小鼠实验中,研究人员通过抑制这条途径成功改善了小鼠的空间记忆能力,让小鼠在迷宫测试中表现的更加迅捷。
细胞的程序性坏死是2005年由著名学者袁钧瑛教授发现的[3]。以前,科学家认为,细胞死亡分为凋亡和坏死两种方式,凋亡是主动的、受到程序控制的,而坏死则是由物理和化学因素等“伤害”导致的,是被动的、不受程序控制的。但程序性坏死的发现打破了这个认知,它介于两者之间,虽然是坏死样死亡,但是却受到一系列信号分子的调控而发生。
过去的研究已经发现,程序性坏死在其他两种神经退行性疾病,肌萎缩侧索硬化(ALS)[4]和多发性硬化(MS)[5]中发挥着作用。这一次,终于轮到了AD。在研究中,研究人员首先对12个死亡的AD患者脑组织和11个非AD患者的脑组织进行了检查,他们发现,三个与程序性坏死有关的关键蛋白——RIPK1、RIPK3和MLKL都存在于AD患者脑内,而且RIPK1和MLKL水平明显比健康人要高得多。
值得注意的是,超过一半的MLKL存在于神经元中,还有1/3出现在小胶质细胞中,而MLKL蛋白水平的升高一直被认为是细胞膜损坏和细胞死亡的标志[6]。为了巩固他们的发现,研究人员扩大了样本量,对97名AD和98名非AD死亡的患者进行了检测,同样发现了这些现象。
在接下来的研究中,研究人员发现,在程序性坏死启动的过程中,RIPK1会与PIPK3结合,这一结合会进一步激活MLKL,这与过去已经证实的启动过程是一致的[6]。
那么在AD的种种症状中,还有哪些与程序性坏死有关呢?首先就是大脑的重量,研究人员发现,三个关键蛋白中RIPK1的量与AD患者大脑重量呈负相关,而非AD患者的大脑重量则不受影响。
大脑重量与RIPK1呈负相关
另外,利用免疫共沉淀的方法,研究人员证实了一半左右的RIPK1和MLKL都会参与Tau蛋白的病理变化,而它们与β-淀粉样蛋白斑块的形成却没有关系。
研究人员还评估了被检测者们的Braak分级,Braak分级是德国的解剖学家Heiko Braak在1991年提出的,依据Tau蛋白组成的神经纤维缠结的数量和位置将其分为6个发展阶段。从1期至6期,大脑中神经纤维缠结逐渐增多、扩散,患者的病症也越来越严重[7]。他们发现,对于AD患者来说,RIPK1和MLKL的水平与Braak分级呈正相关关系,也就是说,这两个蛋白的水平越高,患者的症状就越严重。
除了Braak分级外,简易精神状态测验(Mini-Mental State Examination,MMSE)的结果也显示,RIPK1和MLKL的水平越高,患者的得分越低,认知能力越差。
在这些现象中,Oddo教授表示,他最疑惑的就是相比RIPK1和MLKL,RIPK3似乎“置身事外”,与疾病的发展毫无关系,而他也没能发现这是为什么[8]。
那么程序性坏死的发生在体内是不是确实会引起神经元的坏死,导致AD的症状?而如果抑制它的发生又是不是能改善这些问题呢?为此,研究人员进行了小鼠实验。它们准备了两种有基因缺陷的AD模式小鼠:5xFAD和APP/PS1,5xFAD小鼠的三个程序性坏死标志物水平有明显增加,而APP/PS1小鼠则没有。
研究人员将含有绿色荧光蛋白(GFP)标记的MLKL蛋白转入一部分APP/PS1小鼠体内,发现小鼠的神经元逐渐死亡,剩余一部分小鼠只转入GFP,作为对照。3个月后,研究人员对这些小鼠和其他一些普通小鼠进行了Morris水迷宫测试。他们对小鼠进行了为期5天的“集训”,每天训练4次,让它们记住迷宫中隐藏的平台的位置和找到平台的路径。
在几天的测试中,不出研究人员所料,普通小鼠的表现最好,而转入了MLKL的APP/PS1小鼠表现最差,5天的训练对于它们来说几乎没用,它们寻找隐藏平台需要的时间仍然和未训练时差不了多少,当然走的弯路相比之下也更多。
a:5天训练中,小鼠找到隐藏平台需要的时间;b:5天训练中小鼠找到平台所游的距离
黑色实心圆:转入了GFP的普通小鼠;黑色空心圆:转入了MLKL的普通小鼠;灰色实心圆:转入了GFP的APP/PS1小鼠;灰色空心圆:转入了MLKL的APP/PS1小鼠
接下来,研究人员用10?M的程序性坏死抑制剂Nec1s处理了小鼠,发现与空白对照组相比,它真的减少了大脑皮层神经元的死亡!为了验证抑制剂的“治疗效果”,研究人员再次对小鼠进行了同样的水迷宫测试,发现与之前相比,接受了治疗的小鼠在寻找平台的时间和路线的记忆上都有了不小的提升。
这是人为地使小鼠大脑内MLKL水平增加后再进行治疗的“疗效”,那么如果小鼠本就标志物含量较高,自然发生程序性坏死,使用抑制剂也能使神经元死亡减少吗?于是研究人员给5xFAD小鼠以10mg/kg体重的剂量进行了一次腹腔注射Nec1s,之后的21天里,还会每天在小鼠们的饮水中添加0.5mg/ml的Nec1s。
果然,在21天的“治疗”后,与空白对照组相比,小鼠受损的神经元同样减少了!研究人员认为,这两个不同的AD小鼠实验共同说明了程序性坏死导致了神经元的死亡,而抑制剂Nec1s的治疗可以逆转这一过程!
最后,研究人员还研究了与RIPK1基因相关的819个基因,其中大多数的表达都会受到RIPK1的影响,也包括已经被证实与AD发生有关的基因。他们提出,RIPK1可能是调控AD相关基因表达的一个重要因素。
这项研究为AD的治疗开拓了新的思路,Oddo博士强调,程序性坏死通路和三个标志物蛋白的发现都有不短的时间了,它们也是许多药物的潜在靶点。尽管科学家们仍然对AD的致病原因有争议,但是神经元死亡是一个大家都不会否认的现象,如果能抑制或是扭转它的发生,那么无疑会成为AD患者的新希望[9]。
参考资料
[1] https://en.wikipedia.org/wiki/Alois_Alzheimer
[2] Caccamo A, Branca C, Piras I S, et al. Necroptosis activation in Alzheimer's disease[J]. Nature Neuroscience, 2017.
[3] Degterev A,Huang Z,Boyce M,Li Y,Jagtap P,Mizushima N,Cuny GD,Mitchison TJ,Moskowitz MA,Yuan J. Chemical inhibitor of nonapoptotic cell death with therapeutic potential for ischemic brain injury. Nat Chem Biol 2005; 1:112-9.
[4] Ito Y, Ofengeim D, Najafov A, et al. RIPK1 mediates axonal degeneration by promoting inflammation and necroptosis in ALS[J]. Science, 2016, 353(6299): 603-608.
[5] Ofengeim D, Ito Y, Najafov A, et al. Activation of necroptosis in multiple sclerosis[J]. Cell reports, 2015, 10(11): 1836-1849.
[6] Linkermann, A. & Green, D.R. Necroptosis. N. Engl. J. Med. 370, 455–465 (2014).
[7] https://en.wikipedia.org/wiki/Braak_staging#Alzheimer.27s_disease
[8] http://www.alzforum.org/news/research-news/necroptosis-rampant-alzheimers-brain
[9] https://www.sciencedaily.com/releases/2017/07/170724133038.htm
来源:奇点网(微信号 geekheal_com) 作者:应雨妍
为你推荐

全国预防接种日:“健康中国家,疫苗护万家”健康社区“免疫行动”促进计划启动
由新华网主办,中国医药卫生文化协会疫苗与健康分会、《中国社区医师》杂志联合支持的“健康中国家,疫苗护万家——健康社区‘免疫行动’促进计划”于4月23日在北京正式启动。
2025-04-24 14:07

带状疱疹疫苗“遇冷”,百克生物2024年净利润腰斩
近日,国内疫苗龙头企业百克生物发布2024年年报,数据显示,其报告期内实现营收12 29亿元,同比下降32 64%;归属于上市公司股东的净利润2 32亿元,同比下降53 67%。对于营收...
2025-04-23 12:59

重庆常用药联盟接续集采中选结果
近日,重庆常用药联盟接续集采中选情况公布,该联盟由重庆牵头,联合湖北、广西、海南、贵州、云南、青海、宁夏、新疆及新疆生产建设兵团等十省(区、市)开展的药品集中带量采...
2025-04-21 18:48

全周期智控慢病,诺和诺德与京东健康开启战略合作
2025年4月21日,全球领先的生物制药公司诺和诺德与京东健康在北京正式签署战略合作协议,标志着双方在糖尿病和体重管理领域的合作进入新阶段。依托诺和诺德百年深耕慢病领域的专...
2025-04-21 15:57

康方生物1类新药依若奇单抗上市申请获批,用于中重度斑块状银屑病成人患者
该药是我国第一个且唯一获批上市的IL-12 IL-23“双靶向”单克隆抗体新药,是康方生物自身免疫性疾病领域首个获批上市的一类新药。
2025-04-21 13:39

阿斯利康乳腺癌1类创新药卡匹色替片中国获批
该药适用于联合氟维司群用于转移性阶段至少接受过一种内分泌治疗后疾病进展,或在辅助治疗期间或完成辅助治疗后12个月内复发的激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)...
2025-04-21 11:02

辉瑞宣布终止一款口服GLP-1减肥药的临床开发
近日,辉瑞在其官网宣布,决定终止开发口服胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)激动剂Danuglipron(PF-06882961),原因系在一项有关用药剂量的临床试验中,一名患者出现了可能由该...
2025-04-21 10:29

福建省医保局印发单列门诊统筹支付医保药品目录(2024年版)
根据2024年6月发布的《福建省医保药品单列门诊统筹支付管理办法(试行)》,为了让参保患者无需住院、在门诊就医也能用上国家谈判药品、享受医保待遇,将适用于门诊治疗、使用周...
2025-04-20 13:34

首批中国消费名品名单,医药健康企业有哪些?
近日,工业和信息化部办公厅发布首批中国消费名品名单,分为中国消费名品名单和中国消费名品成长企业名单。首批中国消费名品名单共包括93个企业品牌和43个区域品牌。中国消费名...
2025-04-20 11:17

携手共绘“个性化近视手术”新蓝图:爱尔眼科与爱尔康启动100家医院全光塑技术战略合作
双方将以技术共享为核心,以人才培养为支撑,以科研协作为纽带,全力推进屈光手术标准化诊疗体系建设,加速前沿技术在临床领域的普及应用
文/ 屈慧莹 2025-04-19 23:35

CDE:简化港澳已上市传统口服中成药内地上市注册审批申报资料及技术要求
允许香港、澳门特区本地登记的生产企业持有,并经香港、澳门特区药品监督管理部门批准上市且在香港、澳门特区使用15年以上,生产过程符合药品生产质量管理规范(GMP)要求的传统...
2025-04-18 18:54