抗癌家族:崛起的PARP抑制剂

医疗健康 来源:药渡 作者:制剂小达人
2017
08/01
16:31
药渡
作者:制剂小达人
医疗健康

PARP抑制剂是一种靶向聚ADP核糖聚合酶(Poly ADP-ribose Polymerase,PARP)的癌症疗法。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)是一种DNA修复酶,在DNA修复通路中起关键作用。DNA损伤断裂时会激活PARP,它作为DNA损伤的一种分子感受器,具有识别、结合到DNA断裂位置的功能,进而激活、催化受体蛋白的聚ADP核糖基化作用,参与DNA的修复过程。

最初开发PARP抑制剂是通过削弱癌细胞修复DNA损伤的能力以增强其它疗法(如放疗和化疗)的疗效。研究发现携带BRCA突变的肿瘤细胞对PARP抑制剂的敏感度高,推进了PARP抑制剂针对DNA修复缺陷型癌症的单一疗法在临床上的应用。

其作用机制主要包括两个方面:

第一,其能够抑制DNA单链损伤的修复过程,但这种DNA单链损伤可在DNA复制形成复制叉过程中转变为双链损伤(DSB),而DSB仍可通过同源重组(HR)途径修复完成。如果肿瘤细胞存在同源重组修复缺陷(包括BRCA1和BRCA2突变),使得DSB损伤无法修复,则会导致PARP抑制剂和同源重组修复缺陷对肿瘤细胞合成致死的作用。

第二,BRCA1和BRCA2只是HR修复的一部分,其他蛋白如EMSY和PTEN对于HR途径同样重要,如果HR修复途径中这些基因突变或表达沉默,PARP抑制剂即可能通过合成致死作用而产生单药抗肿瘤活性。


目前,PARP抑制剂已上市及在研产品如下:


【注】数据来源于药渡数据库

FDA已批准3个药物上市,第一个上市药物:阿斯利康公司的Olaparib;第二个上市药物:Clovis公司的Rubraca;第三个上市药物:TESARO和默沙东公司的Zejula。

1.Lynparza (Olaparib)

【英文商品名】Lynparza

【英文药品名】Olaparib

【中文药品名】奥拉帕尼

【生产厂家名】阿斯利康

2014年12月19日,美国FDA批准阿斯利康公司的Lynparza上市许可,批准剂型为胶囊剂,规格为50mg;用于铂敏感复发性BRCA突变卵巢癌成人患者的维持治疗,该药也成为用于BRCA突变铂敏感复发性卵巢癌的首个PARP抑制剂。同年6月,欧盟委员会(EC)已批准Lynparza作为一种单药疗法,用于卵巢癌成人患者的维持治疗。

Lynparza是一种首创口服聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂,其具有治疗DNA修复缺陷型多种肿瘤的潜力,尤其用于乳腺癌和卵巢癌的治疗,阿斯利康正开展多个III期研究,用于BRCA突变引起的卵巢癌、胃癌、乳腺癌治疗。临床研究已经证实,Lynparza可显著延长携带生殖系BRCA突变(gBRCA)、复发且对铂类药物的化疗无反应的卵巢癌病人的无进展生存期(PFS)。

Lynparza在上市第一年全球销售额高达0.94亿美元,2016年销售额超过2.18亿美元,年增长率高达130%,阿斯利康对Lynparza寄予了厚望,认为其年销售额将会突破20亿美元。

2.Rubraca (Rucaparib)

【英文商品名】Rubraca

【英文药品名】Rucaparib

【中文药品名】芦卡帕利

【生产厂家名】克洛维斯肿瘤公司

2016年12月19日,美国FDA批准Clovis公司的Rubraca上市许可,批准剂型为片剂,规格为200mg和300mg;用于经过两线或两线以上化疗的和BRCA基因突变相关的晚期卵巢癌,该药是继2014年阿斯利康Lynparza后第二个在美国上市的PARP抑制剂。

Rubraca的安全性和疗效是通过两项单臂临床试验涉及106例有BRCA突变的晚期卵巢癌(曾使用两种或多种化疗方案治疗)患者得出的,在该试验中,54%患者实现持续中位时间9.2个月的肿瘤完全或部分收缩。

FDA曾授予Rubraca优先审评和突破性药物治疗的资格认定,同时还获得了孤儿药物的认定。

3.Zejula(Niraparib)

【英文商品名】Zejula

【英文药品名】Niraparib

【中文药品名】尼拉帕利

【研发厂家名】TESARO,默沙东

2017年03月27日,美国FDA批准TESARO及默沙东公司共同研发的Zejula上市许可,批准剂型为胶囊剂,规格为100mg,用于复发性上皮卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌女性患者的维持治疗。

Zejula曾获得FDA加速审批、优先审批、突破性药物多重身份,是第三个上市的PARP抑制剂,同时是美国FDA批准的首个无需BRCA突变或其他生物标志物检测就可用于治疗的PARP抑制剂,其没有BRCA变异限制,适用人群更为广泛。

4.Talazoparib

【英文药品名】Talazoparib

【现临床阶段】临床三期

【研发厂家名】Medivation,辉瑞

Talazoparib是新一代PARP抑制剂,也是目前已知报道中发现的最强PARP抑制剂,其能够抑制PARP-1与PARP-2,但不抑制PARG,对PTEN突变型细胞高度敏感。临床研究显示,其能显著增强Temozolomide(TMZ,替莫唑胺)和SN-38的细胞毒性效果;并对携带BRCA种系基因突变在没有接受化疗或手术早期乳腺癌患者,显示出良好的临床优势。

5.Veliparib

【英文药品名】Veliparib

【现临床阶段】临床三期

【研发厂家名】艾伯维

艾伯维曾于2014年底宣布Veliparib在治疗晚期乳腺癌临床三期研究结果,该药与卡铂和紫杉醇联合治疗乳腺癌反应率为52%,临床效果良好。汤森路透曾预测其在2019年潜在销售额在3.5亿美元。

艾伯维于2017年04月20日发布公告称,该公司在研PARP抑制剂Veliparib的两项临床三期试验均未达到主要试验终点。此次公布结果的两项临床三期研究分别用于评估Veliparib联合卡铂及紫杉醇用于鳞状非小细胞肺癌和早期三阴性乳腺癌的治疗效果。

总结与展望

PARP抑制剂是近年来肿瘤治疗领域的热门靶点,也是治疗卵巢癌最有希望的靶向药物,有多项临床试验正在进行中,国内大多数企业处于临床一期阶段。虽然PARP抑制剂通常与BRCA1或BRCA2种系基因突变联系在一起,但有望拓展到其他原因导致的HR缺陷肿瘤中。为此,寻找新的HR缺陷相关的生物标记物具有重要意义。

参考出处

1、https://www.fda.gov/Drugs/ Information OnDrugs/ default.htm

2、https://www.pharmacodia.com/

3、https://www.astrazeneca.com/

4、http://clovisoncology.com/

5、http://www.tesarobio.com/en

6、https://www.abbvie.com/

来源:药渡   作者:制剂小达人

为你推荐

26省联盟药品集采启动,聚焦妇科用药和造影剂资讯

26省联盟药品集采启动,聚焦妇科用药和造影剂

近日,山西省药械集中招标采购中心发布《关于做好二十六省联盟药品集中带量采购品种数据填报工作的通知》,开展相关采购数据填报工作。

2025-03-31 21:48

优时比罗泽利昔珠单抗注射液(优迪革)中国获批,全球首个且唯一双亚型创新药治疗全身型重症肌无力资讯

优时比罗泽利昔珠单抗注射液(优迪革)中国获批,全球首个且唯一双亚型创新药治疗全身型重症肌无力

作为唯一人源化、高亲和力且具备创新修饰结构的IgG4单抗,关键Ⅲ期MycarinG试验证实罗泽利昔珠单抗注射液(优迪革®)较安慰剂显著改善全身型重症肌无力患者的多个临床终点与结局。

2025-03-31 15:58

从手术麻醉到生命全周期护航,麻醉学科发展拓宽生命边界资讯

从手术麻醉到生命全周期护航,麻醉学科发展拓宽生命边界

3月26日,由中华医学会麻醉学分会、中国医师协会麻醉学医师分会等23家学协会共同举办的2025年中国麻醉周学术活动的启动仪式举办,该活动以“生命之重,大医精诚——守生命保驾护...

2025-03-31 15:30

欧狄沃联合逸沃成为中国目前唯一获批的肝细胞癌一线双免疫联合疗法资讯

欧狄沃联合逸沃成为中国目前唯一获批的肝细胞癌一线双免疫联合疗法

欧狄沃联合逸沃对比仑伐替尼或索拉非尼,可显著改善不可切除肝细胞癌一线患者的总生存期(OS),客观缓解率(ORR)可改善近3倍,中位缓解持续时间(mDOR)达30个月

2025-03-31 13:45

罗氏制药榜首 “现金牛” 产品罗可适(奥瑞利珠单抗)在华获批:开启多发性硬化症一年两次治疗新时代资讯

罗氏制药榜首 “现金牛” 产品罗可适(奥瑞利珠单抗)在华获批:开启多发性硬化症一年两次治疗新时代

罗氏制药今日(3月31日)宣布,其旗下创新药罗可适®(Ocrevus®,通用名:奥瑞利珠单抗注射液 ocrelizumab injection)正式获得中国国家药品监督管理局批准,每六个月静脉输...

2025-03-31 13:39

与拜耳“分手”后,华堂宁卖得更好了资讯

与拜耳“分手”后,华堂宁卖得更好了

日前,华领医药公布了华堂宁被纳入国家医保目录后首个完整年的业绩数据。

2025-03-31 11:21

三生有幸,医者仁心:三生制药向全体医药工作者致敬!资讯

三生有幸,医者仁心:三生制药向全体医药工作者致敬!

3月30日是国际医师节,由三生制药公益支持的以“三生有幸,医者仁心”为主题的公益活动,携手20位医生代表,以寄语海报的形式,共同向全体医护人员表达诚挚的祝福与关爱。

2025-03-30 17:38

新版药典自2025年10月1日起实施资讯

新版药典自2025年10月1日起实施

3月25日,国家药监局官网发布《国家药监局 国家卫生健康委关于颁布2025年版的公告(2025年第29号)》,2025年版《中国药典》自2025年10月1日起施行。

2025-03-30 17:07

向C端发力,华大集团首届健康同行合作伙伴大会圆满举行资讯

向C端发力,华大集团首届健康同行合作伙伴大会圆满举行

3月29日,以“科技普惠,健康生活”为主题的华大集团首届健康同行合作伙伴大会在华大时空中心成功举办,通过报告演示、展台展示等方式,首次系统性地向外界展示运用生命科学前沿...

2025-03-30 10:38

礼来记能达(多奈单抗注射液)在华上市,用于阿尔茨海默病早期患者资讯

礼来记能达(多奈单抗注射液)在华上市,用于阿尔茨海默病早期患者

用于治疗成人因阿尔茨海默病引起的轻度认知障碍(MCI)和阿尔茨海默病轻度痴呆

2025-03-30 09:15

广州试点创新药械“医保+商保”同步结算资讯

广州试点创新药械“医保+商保”同步结算

本次试点依托国家医保信息平台,在22家试点医院实现医保+商保一站式同步结算,通过提供“商业保险创新药械结算清单”,商保理赔金额将一目了然,市民只需支付医保和商保报销后的...

2025-03-28 18:41

揽入首付款2亿美元,恒瑞医药就一款II期临床药物与默沙东达成新合作资讯

揽入首付款2亿美元,恒瑞医药就一款II期临床药物与默沙东达成新合作

近日,恒瑞医药发布公告称,公司与默沙东达成协议,将恒瑞医药的脂蛋白(a)[Lp(a)]口服小分子项目(包括名为HRS-5346的先导化合物)有偿许可给默沙东,默沙东将获得HRS-5346在大...

2025-03-28 16:24

美国食品药品监督管理局(FDA)授予赛诺菲衣原体候选疫苗快速通道资格认定资讯

美国食品药品监督管理局(FDA)授予赛诺菲衣原体候选疫苗快速通道资格认定

该衣原体候选疫苗拟用于预防由沙眼衣原体引起的原发性生殖道感染和再感染。

2025-03-28 13:30

国产首款甲状腺眼病靶向药落地湖南,爱尔眼科率先应用资讯

国产首款甲状腺眼病靶向药落地湖南,爱尔眼科率先应用

3月27日,爱尔眼科长沙医学中心开出湖南省医院首张国产替妥尤单抗N01注射液处方,并成功为一位中重度甲状腺眼病(TED)患者完成首次注射治疗。

2025-03-27 18:38

复星医药的业绩与生物类似药集采资讯

复星医药的业绩与生物类似药集采

根据复星医药年报显示,复星医药旗下生物类似药包括第一个国产生物类似药汉利康 (利妥昔单抗注射液)、国内首个获批上市的曲妥珠单抗生物类似药汉曲优 、中国首个中欧双GMP认...

2025-03-27 18:21

预购协议被单方面终止,三叶草生物被要求退还2.24亿美元预付款资讯

预购协议被单方面终止,三叶草生物被要求退还2.24亿美元预付款

3月24日,三叶草生物发布公告,称其全资附属子公司三叶草生物制药(香港)有限公司(以下简称“三叶草香港”)收到全球疫苗免疫联盟(Global Alliance for Vaccines and Im...

2025-03-27 12:10

在华大动作的背后,阿斯利康如何落子“肺健康”资讯

在华大动作的背后,阿斯利康如何落子“肺健康”

阿斯利康宣布了一项25亿美元的投资计划,在北京建立第六个全球战略研发中心,聚焦于肿瘤、心血管疾病、呼吸系统疾病、免疫学以及人工智能应用等前沿领域的研究和开发,并达成多...

2025-03-27 11:07

罗氏制药与默克达成战略合作,进一步拓展中国肺癌治疗版图资讯

罗氏制药与默克达成战略合作,进一步拓展中国肺癌治疗版图

2025年3月26日,罗氏制药和默克共同宣布双方正式签订协议,就特泊替尼(拓得康®)在中国大陆市场的商业化达成合作。双方将充分整合各自优势资源,推动特泊替尼惠及更多METex 1...

2025-03-26 17:17

APASL重磅数据抢先看!吉利德科学公布HBV、HCV、PBC领域多项研究成果资讯

APASL重磅数据抢先看!吉利德科学公布HBV、HCV、PBC领域多项研究成果

吉利德科学将以壁报和口头报告的形式公布31项肝病领域的最新研究成果,包括慢性乙型肝炎(CHB)领域富马酸丙酚替诺福韦(TAF)的3期临床研究中国队列随访8年的有效性和安全性数...

2025-03-26 14:19

营收飙涨461%现金储备16亿,云顶新耀2024年成功转型Biopharma资讯

营收飙涨461%现金储备16亿,云顶新耀2024年成功转型Biopharma

3月26日,港股创新药企云顶新耀(1952 HK)发布2024年度业绩报告。报告显示,公司全年收入达7 067亿元人民币,同比增长461%,超额完成了7亿元既定目标。

2025-03-26 10:31