抗癌家族:崛起的PARP抑制剂

医疗健康 来源:药渡 作者:制剂小达人
2017
08/01
16:31
药渡
作者:制剂小达人
医疗健康

PARP抑制剂是一种靶向聚ADP核糖聚合酶(Poly ADP-ribose Polymerase,PARP)的癌症疗法。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)是一种DNA修复酶,在DNA修复通路中起关键作用。DNA损伤断裂时会激活PARP,它作为DNA损伤的一种分子感受器,具有识别、结合到DNA断裂位置的功能,进而激活、催化受体蛋白的聚ADP核糖基化作用,参与DNA的修复过程。

最初开发PARP抑制剂是通过削弱癌细胞修复DNA损伤的能力以增强其它疗法(如放疗和化疗)的疗效。研究发现携带BRCA突变的肿瘤细胞对PARP抑制剂的敏感度高,推进了PARP抑制剂针对DNA修复缺陷型癌症的单一疗法在临床上的应用。

其作用机制主要包括两个方面:

第一,其能够抑制DNA单链损伤的修复过程,但这种DNA单链损伤可在DNA复制形成复制叉过程中转变为双链损伤(DSB),而DSB仍可通过同源重组(HR)途径修复完成。如果肿瘤细胞存在同源重组修复缺陷(包括BRCA1和BRCA2突变),使得DSB损伤无法修复,则会导致PARP抑制剂和同源重组修复缺陷对肿瘤细胞合成致死的作用。

第二,BRCA1和BRCA2只是HR修复的一部分,其他蛋白如EMSY和PTEN对于HR途径同样重要,如果HR修复途径中这些基因突变或表达沉默,PARP抑制剂即可能通过合成致死作用而产生单药抗肿瘤活性。


目前,PARP抑制剂已上市及在研产品如下:


【注】数据来源于药渡数据库

FDA已批准3个药物上市,第一个上市药物:阿斯利康公司的Olaparib;第二个上市药物:Clovis公司的Rubraca;第三个上市药物:TESARO和默沙东公司的Zejula。

1.Lynparza (Olaparib)

【英文商品名】Lynparza

【英文药品名】Olaparib

【中文药品名】奥拉帕尼

【生产厂家名】阿斯利康

2014年12月19日,美国FDA批准阿斯利康公司的Lynparza上市许可,批准剂型为胶囊剂,规格为50mg;用于铂敏感复发性BRCA突变卵巢癌成人患者的维持治疗,该药也成为用于BRCA突变铂敏感复发性卵巢癌的首个PARP抑制剂。同年6月,欧盟委员会(EC)已批准Lynparza作为一种单药疗法,用于卵巢癌成人患者的维持治疗。

Lynparza是一种首创口服聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂,其具有治疗DNA修复缺陷型多种肿瘤的潜力,尤其用于乳腺癌和卵巢癌的治疗,阿斯利康正开展多个III期研究,用于BRCA突变引起的卵巢癌、胃癌、乳腺癌治疗。临床研究已经证实,Lynparza可显著延长携带生殖系BRCA突变(gBRCA)、复发且对铂类药物的化疗无反应的卵巢癌病人的无进展生存期(PFS)。

Lynparza在上市第一年全球销售额高达0.94亿美元,2016年销售额超过2.18亿美元,年增长率高达130%,阿斯利康对Lynparza寄予了厚望,认为其年销售额将会突破20亿美元。

2.Rubraca (Rucaparib)

【英文商品名】Rubraca

【英文药品名】Rucaparib

【中文药品名】芦卡帕利

【生产厂家名】克洛维斯肿瘤公司

2016年12月19日,美国FDA批准Clovis公司的Rubraca上市许可,批准剂型为片剂,规格为200mg和300mg;用于经过两线或两线以上化疗的和BRCA基因突变相关的晚期卵巢癌,该药是继2014年阿斯利康Lynparza后第二个在美国上市的PARP抑制剂。

Rubraca的安全性和疗效是通过两项单臂临床试验涉及106例有BRCA突变的晚期卵巢癌(曾使用两种或多种化疗方案治疗)患者得出的,在该试验中,54%患者实现持续中位时间9.2个月的肿瘤完全或部分收缩。

FDA曾授予Rubraca优先审评和突破性药物治疗的资格认定,同时还获得了孤儿药物的认定。

3.Zejula(Niraparib)

【英文商品名】Zejula

【英文药品名】Niraparib

【中文药品名】尼拉帕利

【研发厂家名】TESARO,默沙东

2017年03月27日,美国FDA批准TESARO及默沙东公司共同研发的Zejula上市许可,批准剂型为胶囊剂,规格为100mg,用于复发性上皮卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌女性患者的维持治疗。

Zejula曾获得FDA加速审批、优先审批、突破性药物多重身份,是第三个上市的PARP抑制剂,同时是美国FDA批准的首个无需BRCA突变或其他生物标志物检测就可用于治疗的PARP抑制剂,其没有BRCA变异限制,适用人群更为广泛。

4.Talazoparib

【英文药品名】Talazoparib

【现临床阶段】临床三期

【研发厂家名】Medivation,辉瑞

Talazoparib是新一代PARP抑制剂,也是目前已知报道中发现的最强PARP抑制剂,其能够抑制PARP-1与PARP-2,但不抑制PARG,对PTEN突变型细胞高度敏感。临床研究显示,其能显著增强Temozolomide(TMZ,替莫唑胺)和SN-38的细胞毒性效果;并对携带BRCA种系基因突变在没有接受化疗或手术早期乳腺癌患者,显示出良好的临床优势。

5.Veliparib

【英文药品名】Veliparib

【现临床阶段】临床三期

【研发厂家名】艾伯维

艾伯维曾于2014年底宣布Veliparib在治疗晚期乳腺癌临床三期研究结果,该药与卡铂和紫杉醇联合治疗乳腺癌反应率为52%,临床效果良好。汤森路透曾预测其在2019年潜在销售额在3.5亿美元。

艾伯维于2017年04月20日发布公告称,该公司在研PARP抑制剂Veliparib的两项临床三期试验均未达到主要试验终点。此次公布结果的两项临床三期研究分别用于评估Veliparib联合卡铂及紫杉醇用于鳞状非小细胞肺癌和早期三阴性乳腺癌的治疗效果。

总结与展望

PARP抑制剂是近年来肿瘤治疗领域的热门靶点,也是治疗卵巢癌最有希望的靶向药物,有多项临床试验正在进行中,国内大多数企业处于临床一期阶段。虽然PARP抑制剂通常与BRCA1或BRCA2种系基因突变联系在一起,但有望拓展到其他原因导致的HR缺陷肿瘤中。为此,寻找新的HR缺陷相关的生物标记物具有重要意义。

参考出处

1、https://www.fda.gov/Drugs/ Information OnDrugs/ default.htm

2、https://www.pharmacodia.com/

3、https://www.astrazeneca.com/

4、http://clovisoncology.com/

5、http://www.tesarobio.com/en

6、https://www.abbvie.com/

来源:药渡   作者:制剂小达人

为你推荐

四同药品价格治理已基本实现,正建设全国挂网药品价格一览表资讯

四同药品价格治理已基本实现,正建设全国挂网药品价格一览表

目前,我们正在建设全国挂网药品价格一览表,全量汇总展示各地挂网价格信息并对首涨、高涨幅等异常价格行为予以标识,敦促各地持续纠正不合理的挂网高价。

2025-01-18 12:15

关于丙类药品目录,国家医保局最新的思考与规划,2025年发布第一版资讯

关于丙类药品目录,国家医保局最新的思考与规划,2025年发布第一版

丙类目录与每年的基本医保药品目录调整同步开展,计划于今年年内发布第一版。

2025-01-18 11:34

2025年全国80%左右医保统筹地区基本实现即时结算,2026年底全部实现即时结算资讯

2025年全国80%左右医保统筹地区基本实现即时结算,2026年底全部实现即时结算

1月16日,国家医疗保障局办公室正式对外发布《关于推进基本医保基金即时结算改革的通知》。根据通知,以全国统一的医保信息平台为支撑,2025年全国80%左右统筹地区基本实现即时...

2025-01-18 11:20

2024年底,60岁及以上人口3.1亿,占全国人口的22.0%资讯

2024年底,60岁及以上人口3.1亿,占全国人口的22.0%

年末全国人口(包括31个省、自治区、直辖市和现役军人的人口,不包括居住在31个省、自治区、直辖市的港澳台居民和外籍人员)140828万人,比上年末减少139万人。全年出生人口954...

2025-01-17 14:56

赛诺菲荣膺“杰出雇主2025”桂冠,连续五年傲立榜首资讯

赛诺菲荣膺“杰出雇主2025”桂冠,连续五年傲立榜首

作为10多年来首个且唯一连续五年荣获此殊荣的企业,赛诺菲再次彰显了其在企业文化、人才战略、多元发展及员工培养等方面的卓越成就。

2025-01-17 11:02

又一款国产三代EGFR-TKI抑制剂获批上市资讯

又一款国产三代EGFR-TKI抑制剂获批上市

昨日(1月16日),据国家药监局官网显示,奥赛康药业的1类创新药利厄替尼片(limertinib ASK120067,商品名:奥壹新)获批上市,用于治疗既往接受表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制...

2025-01-17 10:31

增辉生命,默沙东中国再度荣膺“中国杰出雇主”资讯

增辉生命,默沙东中国再度荣膺“中国杰出雇主”

1月16日,由全球权威的杰出雇主调研机构(Top Employers Institute)颁布的“杰出雇主2025”榜单正式揭晓

2025-01-16 22:48

CDE:放射性治疗药物申报上市临床风险管理计划技术指导原则资讯

CDE:放射性治疗药物申报上市临床风险管理计划技术指导原则

本指导原则将针对上市后临床风险管理计划、说明书中安全性相关内容、 患者指导手册的撰写提供具体指导意见。

2025-01-16 20:41

全球首款狂犬病双抗药物国内申报上市资讯

全球首款狂犬病双抗药物国内申报上市

日前,据国家药监局药审中心网站显示,智翔金泰的1类新药斯乐韦米单抗在国内申报上市。

2025-01-15 17:02

国家市场监督管理总局发布《医药企业防范商业贿赂风险合规指引》资讯

国家市场监督管理总局发布《医药企业防范商业贿赂风险合规指引》

本指引所称的商业贿赂, 是指采用财物或者其他手段贿赂交易相对方的工作人员、 受交易相对方委托办理相关事务的单位或者个人、 利用职权或者影响力影响交易的单位或者个人,...

2025-01-14 23:38

阿斯利康与宜联生物达成临床研究合作,共同探索联合治疗创新方案资讯

阿斯利康与宜联生物达成临床研究合作,共同探索联合治疗创新方案

双方将共同启动一项多中心、开放性、I Ib期研究,旨在评估两款药物联合治疗在实体肿瘤患者中的安全性、有效性和药代动力学。

2025-01-14 18:36

医疗科技国际化之路:新加坡如何提供全链条支持?资讯

医疗科技国际化之路:新加坡如何提供全链条支持?

随着中国医疗科技领域的快速发展,越来越多的企业具备了国际化发展的能力,正在“走出去”开辟新的市场。

2025-01-14 15:56

NVIDIA与多家行业顶尖机构达成深度合作,共促医疗健康产业蓬勃发展资讯

NVIDIA与多家行业顶尖机构达成深度合作,共促医疗健康产业蓬勃发展

在日前举办的摩根大通医疗健康大会上,NVIDIA 宣布与多家行业领先机构达成合作,这类新的合作旨在通过加速药物发现、提升基因组研究,以及利用代理式和生成式 AI 开创先进医...

2025-01-14 13:26

老牌上市药企终止PD-1项目,计提资产减值准备1.75亿元资讯

老牌上市药企终止PD-1项目,计提资产减值准备1.75亿元

近日,丽珠医药集团发布公告称,对公司及下属子公司截至2024年12月31日合并报表范围内存在减值迹象的资产进行了减值测试,并对其中存在减值迹象的资产相应计提了减值准备。

2025-01-14 10:13

尊享e生2025升级:首次全场景放开外购药械,医院药品覆盖数量再增资讯

尊享e生2025升级:首次全场景放开外购药械,医院药品覆盖数量再增

1月13日,众安保险举办“与10光,共生长”尊享e生十周年产品升级发布会,正式发布尊享e生2025版,并推出众安健康险未来将主打的两大产品系列——面向健康人群的“尊享系列”,以...

2025-01-13 20:17

PLA材料的医美应用:安全与效果的双重考验资讯

PLA材料的医美应用:安全与效果的双重考验

聚乳酸PLA,作为医美行业面部填充剂历经了3个时代大约20多年的发展,大体可分为1 0、2 0、3 0三个不同的时代;即1 0-结晶片状;2 0-普遍表面粗糙的多孔微球或实心微球;3 ...

2025-01-13 19:53

国家医保局:开展2025年定点医药机构违法违规使用医保基金自查自纠工作,肿瘤类、重症医学类、麻醉类、零售药店典型问题清单资讯

国家医保局:开展2025年定点医药机构违法违规使用医保基金自查自纠工作,肿瘤类、重症医学类、麻醉类、零售药店典型问题清单

2025年3月底前,各级医保部门根据本地化问题清单,对辖区内所有定点医疗机构和定点零售药店2023-2024年医保基金使用情况开展自查自纠。2025年4月起,国家医保局将对全国定点医药...

2025-01-13 17:32

全球首个超长效PCSK9单抗获批上市资讯

全球首个超长效PCSK9单抗获批上市

瑞卡西单抗注射间隔可长达8周,突破了目前国内外已获批的PCSK9单抗需要每2周、4周或6周的注射频次。

2025-01-13 13:17

好大夫正式牵手蚂蚁集团,共同推进“AI+医疗”创新资讯

好大夫正式牵手蚂蚁集团,共同推进“AI+医疗”创新

蚂蚁集团收购好大夫在线尘埃落定。1月11日,在2025年好大夫峰会上,双方在收购完成后首度携手亮相。好大夫在线创始人王航现场表示,共同的使命和愿景让双方走到了一起,后续好大...

2025-01-11 18:05

创新给药机制,全球首个口服GLP-1RA诺和忻(司美格鲁肽片)在中国全面上市资讯

创新给药机制,全球首个口服GLP-1RA诺和忻(司美格鲁肽片)在中国全面上市

今日(1月11日),全球领先的生物制药公司诺和诺德宣布,全球首个口服胰高糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)——诺和忻®(司美格鲁肽片)在中国全面上市。诺和忻®以便利的口服...

2025-01-11 17:56