阿尔茨海默症和帕金森病是不一样的。它们影响着大脑的不同区域,遗传和环境的危险因素也明显有区别。帕金森病有运动功能障碍,双手振颤,抬不起,迈不开步,直不起腰等症状。阿尔茨海默症最主要症状是记忆差,严重时分不清子女,不认路,人格出现障碍,但运动功能正常。
但在生化水平上,这两种神经退行性疾病竟然看起来相似。这是Emory大学Keqiang Ye博士所领导的科研团队,在寻找帕金森病一个潜在的药物靶点时所发现的。相关文章于7月3日在线发表在Nature Structural and Molecular Biology上。
阿尔茨海默症和帕金森病都有粘性蛋白积累
在阿尔茨海默症(AD)和帕金森病(PD)中,一种粘性蛋白在脑细胞中形成有毒的团块。在阿尔茨海默症中,细胞内的麻烦制造者被称为Tau蛋白,使神经原纤维缠结。在帕金森氏病,粘蛋白是α-突触核蛋白,形成了Lewy小体。
Ye和他的同事已经发现了一种酶(天冬酰胺内肽酶或称AEP)会修饰Tau蛋白让它更具有粘性和毒性。阻断AEP的药物在阿尔茨海默症的动物模型中体现出有益的效果。文章以“Cleavage of tau by asparagine endopeptidase mediates the neurofibrillarypathology in Alzheimer's disease”为题发表在2014年的Nature Medicine 上。
帕金森病人的样本中有AEP酶产生的片段
在2017年新发表的文章中,Emory大学的研究团队揭示了AEP也是以同样的方式作用于帕金森氏病的α-突触核蛋白。
Ye博士介绍说:“在帕金森氏病中α-突触核蛋白的表现很像阿尔茨海默氏症中的Tau。我们认为如果AEP修剪Tau,它也很可能会修剪α-突触核蛋白。”
Ye博士的团队发现在帕金森氏病人的脑组织样本中可以发现AEP剪刀产生的特有的α-突触核蛋白片段,而对照样本中却没有。AEP在年龄依赖的机制中被活化,在N103位点切割人的α-突触核蛋白。
在对照的大脑样本中AEP局限于溶酶体,这个处理“垃圾”的细胞器中。但在帕金森病人的样本中,AEP从溶酶体中泄漏出来,到了细胞的其余部分。
在小鼠大脑表达和抑制该片段证明了其作用
研究人员发现由AEP产生的α-突触核蛋白片段比全长蛋白更容易聚集成团,在小鼠的大脑中存在时毒性更大。在小鼠大脑的黑质中过表达AEP切割的α-突触核蛋白1-103的话,会造成多巴胺神经元的损失和运动缺陷。此外α-突触核蛋白突变为AEP不能切割它的状况时,毒性较低。抑制 AEP介导对α-突触核蛋白的切割时,会减少α-突触核蛋白的病理作用。这些发现支持AEP在α-突触核蛋白为关键介质的帕金森病中的作用。
Ye博士提醒说AEP不是能将α-突触核蛋白切割成有毒片段的唯一的酶,全长α-突触核蛋白仍能聚集并造成伤害。但是,他说他的团队正在帕金森病的动物模型中测试用药物抑制AEP的效果。
来源:生物探索
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