多发性硬化研究进展一览_医疗健康

2017

06/29

14:37

生物谷医疗健康

本期为大家带来的是有关多发性硬化的发生以及治疗的相关研究进展，希望读者朋友们能够喜欢。

1. Nat Neurosci：新型脑损伤修复机制或可用于治疗多发性硬化

最近一项研究表明，免疫系统中的一类特殊的细胞对于脑损伤修复具有重要的作用，这一发现对于治疗多发性硬化等神经性损伤具有积极的意义。

这项研究是由来自贝尔法斯特女王大学的研究者们做出的，它被认为是揭示脑损伤修复机制方面的里程碑式的研究。全球范围内有230万人受到了多发性硬化的影响，这项研究也许能够帮助患者走出疾病的困扰。

多发性硬化（MS）是一种常见于年轻人的神经性疾病，主要是由于神经元髓鞘磷脂的损伤导致的。在多发性硬化中，免疫系统错误地将髓鞘作为异源物质进行攻击，从而冬至神经系统的损伤，并产生例如失明、痛苦、疲劳以及麻痹等症状。

到如今为止，临床上对多发性硬化的治疗措施也仅仅限于限制疾病的恶化，但无法做到修复损伤的神经元。而最近的这项研究的一大突破点在于其找到了免疫细胞在修复髓鞘损伤方面的作用。

该研究结果发表在最近一期的《nature neuroscience》杂志上，结果显示免疫系统中一类细胞分泌的蛋白质能够靶向大脑干细胞并且诱导其分化成熟形成少突细胞由于修复髓鞘。这项研究意味着研究者们能够利用这一技术开发出一种新型的疗法用于治疗多发性硬化。

该研究的高级作者，Denise Fitzgerald博士也曾遭受过一种类似于多发性硬化疾病的困扰，因此在她21岁的时候不得不重新走路。“这项研究对于我们对神经元损伤自然修复的理解具有重要的意义。这不仅扩展了我们对神经学领域的理解，而且有可能能够改善多发性硬化患者的生活水平”。

2. JAMA Neurol：干细胞移植或可治疗多发性硬化但如何选择病人很重要

一项新研究表明干细胞移植或可延缓大约一半多发性硬化病人的疾病进展，但是挑选合适的病人是治疗成功的关键。研究人员发现患有复发型多发性硬化但还没有出现严重行动不便也没有从其他治疗方法中获得缓解效果的年轻病人会在五年内获得更好的效果。

但是研究人员也报告称，干细胞移植会导致部分病人死亡。

“干细胞移植还不能被当做治愈多发性硬化的方法。但是当患者不应答其他治疗方法的时候，可以作为恶性多发性硬化患者的一个治疗选择。”文章作者Dr. Riccardo Saccardi这样说道。

利用病人自身的干细胞重新启动免疫系统是延缓这种疾病进展的一种方法。但是这种方法也存在危险性，因为在进行移植之前需要清除病人的免疫系统。事实上接近3%的病人会在接受移植之后短时间内死亡，这些死亡与移植直接相关。由于多发性硬化本身并不会威胁生命，因此这些死亡是一个值得关注的重要问题。

俄亥俄州立大学的Michael Racke教授指出干细胞移植首先用于一些致命疾病的治疗，比如白血病、淋巴瘤和其他癌症。他还说道：“可能有一些多发性硬化病人比较适合进行干细胞移植，但是选择病人的过程非常重要。”

Racke教授是这项研究的评论文章作者，他还补充道，一项对比干细胞移植与其他治疗方法看看干细胞移植是否适合用于治疗多发性硬化病人的新研究即将开始。目前药物可以延缓多发性硬化进展帮助病人控制疾病症状，但是还没有治愈的方法。

为了了解病人在接受干细胞移植之后长时间内的情况如何，研究人员对1995年到2006年间接受干细胞移植的281名病人进行了跟踪分析。他们发现46%的病人在移植后五年内没有出现疾病进展。但是8名病人（接近3%）在移植后100天内发生死亡，并且他们的死亡与移植相关。

研究人员认为这些死亡可能主要与2006年前干细胞移植的技术有关，该技术在之后得到了改进。

相关研究结果发表在国际学术期刊JAMA Neurology上。

3. Sci Rep：突破性成果！科学家鉴别出指示多发性硬化症的首个血液生物标志物

最近，来自澳大利亚麦考瑞大学的研究人员通过研究发现了指示多发性硬化症（MS）的首个血液生物标志物，多发性硬化症是一种发病于中枢神经系统的严重疾病，其在澳大利亚大约影响着2.3万人的健康，而在全球影响着230万人的健康。

相关研究刊登于国际杂志Scientific Reports上，这项研究发现是科学家们历时12年的成果，新型生物标志物的鉴别能够使得研究人员鉴别多发性硬化症的准确率达到85%至90%；从传统角度来讲，追踪该病的发病过程一直被认为存在一定问题，而且耗时较长，同时还需要对病人进行一系列实验，但最新研究结果表明，利用简单的血液检测就能够简化并且加速科学家们探究疾病发病机制的过程。

研究者Gilles Guillemin教授说道，在Dianti MS Pty公司的资助下，目前我们开发出了一种新型的诊断试剂盒，其将能够帮助来自全球的科学家对多发性硬化症患者进行快速简便地鉴定。这种临床血液检测试剂盒在两年内均可以使用，同时其也为研究人员开发治疗多发性硬化症的可能性个体化靶向疗法提供了一定的研究基础和线索。

本文研究结果或许对于理解炎症和神经变性引发的其它疾病的发病过程也具有一定的意义，比如阿尔兹海默病、帕金森疾病、肌萎缩侧索硬化或者运动神经元病等。最后研究者Guillemin教授总结道，这种新型检测手段本身依赖于对特殊生化通路中的化合物进行检测，这些化学通路能够利用名为色氨酸的分子，而我们都知道色氨酸能够参与大脑炎症发生的过程，因此增加我们对细胞处理色氨酸过程的理解，我们或许就能够鉴别出更多类型的神经变性疾病的发病机制。

4. J immunol：天然免疫紊乱促进多发性硬化

多发性硬化（MS）是一类恶性的中枢神经系统脱髓鞘疾病，而造成该类疾病的原因包括遗传因素与环境因素两种。由于目前我们对多发性硬化的发病机制了解有限，因此针对性的治疗方法也局限于靶向T细胞与B细胞。这类疗法能够有效抑制MS复发的几率，但无法遏制MS的恶化。

最近研究表明，TLR2的激活剂LIPID654（L654）存在于健康人的循环系统中，而对于MS患者来说L654的含量往往较低。因此，TLR2的配体水平的降低可能与MS的发病具有一定的联系。

在小鼠的MS模型（EAE）中，研究发现其脊髓部位的TLR2水平有明显的上调，但其内在的机制并不清楚。TLR2缺失突变体小鼠在MS诱导过程中疾病的严重程度也有明显减轻。由于实验过程中没有外源佐剂的加入，因此小鼠体内内源的PAMP或者微生物来源的PAMP可能参与了疾病的发生与恶化。

针对这一问题，来自美国康涅狄格大学的Robert B. Clark课题组进行了深入研究，相关结果发表在最近一期的《Journal of Immunology》杂志上。

首先，作者利用TLR2的天然配体物质或L654对小鼠的BMDM进行体外刺激。结果显示，初次刺BMDM后能够使得细胞产生TLR2的耐受现象，即其对第二次的同样的刺激不再敏感。

之后，作者通过建立小鼠的EAE模型并进行TLR2的刺激，结果显示，低浓度的Pam2Cys刺激能够有效减轻EAE的疾病严重性。

然后，作者对TLR2的耐受动力学现象进行了进一步分析，并发现TLR2的诱导能够使小鼠产生对其它TLR的耐受性。

最后，作者发现TLR2的耐受现象同样发生于中枢神经系统以及脾脏的炎症反应过程中，进而他们认为这是多发性硬化发生免疫耐受并恶化的原因之一。

5. J immunol：多发性硬化研究新进展

多发性硬化（MS）是中枢神经系统的一类慢性自体免疫疾病，具体表现为大脑或脊髓中的神经元绝缘鞘发生损坏。小鼠的EAE模型是常用的研究人类多发性硬化的动物模型，其中Th1/Th17细胞能够引发中枢神经细胞发生脱髓鞘反应。因此，利用EAE模型进行研究能够帮助我们开发对多发性硬化的治疗方法。

此前研究发现天然的CD4 T细胞至少能够分化为四种类型的细胞：Th1，Th2，Th17以及Treg。不同的细胞类型中有细胞因子的相互调节，也有转录因子的相互调控，这些活动对于T细胞各亚型的分化具有重要的作用。某一类Th细胞的分化都要受到其他分化方向中产生的细胞因子的抑制。

IL-17细胞被证明在多种自体免疫疾病中具有关键的作用，天然T细胞向Th17细胞的分化依赖于TGF-b以及其他一些促炎性细胞因子的影响。此外，TGF-b还能够促进外周Treg细胞的分化。TGF-b合成之后处于未激活的前提状态，需要切割并与LAP多肽解聚从而释放其活性并与细胞表面的受体结合。整合素是细胞表面一类粘性依附分子受体，由a与b两个亚基组成。到目前为止，一共有24个整合素亚基被发现（18个a以及6个b）。在所有整合素分子中，有五个含有av亚基（avb1、avb3、avb5、avb6、avb8），能够结合TGF-b分子中LAP多肽上面的特定序列。因此，上述五类整合素分子对于TGF的信号以及Th17的分化可能具有一定的调节作用。事实上，当敲除细胞表面av整合素分子之后，Th17细胞的分化以及EAE疾病的诱导都会受到影响。

Extracellular matrix protein 1（ECM1）是一类85kd的糖基化蛋白，它参与了包括皮肤生理调控、血管生成、肿瘤恶化等多个过程。不过，对于ECM1在免疫反应中的作用目前研究的还很有限，此前研究发现ECM1能够特异性地由Th2细胞释放并促进其从淋巴结向外流动。

IL-4能够促进细胞向Th2方向分化，但同时能够抑制其它类型的Th分化途径。由于ECM1是由Th2细胞分泌，那么有可能ECM1同时也会抑制Th17的分化。针对这一问题，来自中科院上海生命科学院的孙兵课题组进行了深入研究，相关结果发表在最近一期的《Journal of Immunology》杂志上。

首先，作者检测了ECM1蛋白对Th1/Th17细胞分化的影响。通过静脉注射ECM1重组蛋白并诱导EAE的发生，作者发现ECM1的处理能够显着降低疾病的严重程度，进一步，作者发现处理组小鼠相比对照组小鼠体内Th17细胞的分化受到了明显的抑制。

由于Th17的分化依赖于TGF-b信号，作者希望了解是否ECM1参与了TGF-b的信号调节过程。通过体外实验，作者发现ECM1蛋白能够抑制TGF-b的切割与激活，从而抑制TGF-b的信号转导。具体地，ECM1能够与av整合素结合从而抑制DC中TGF-b的信号传递。

最后，作者利用过表达ECM1的小鼠进行EAE的诱导，发现其体内IL-17的产生受到了明显的影响。这间接证明了ECM1对Th17细胞分化的负向调控作用。

6. Sci Rep：肠道细菌或和多发性硬化症发病相关

如果被问及有害的肠道细菌会引发什么问题，大多数人或许都认为有害肠道菌群会引发消化道问题，比如便秘、胃胀气或腹泻；但近日科学家们发现，有害细菌，或有益细菌水平不够或许和多发性硬化症发生直接相关，相关研究发表于Scientific Reports杂志上。

Ashutosh Mangalam博士表示，人类机体肠道中携带着数万亿个细菌，俗称为肠道微生物组，近年来多项研究表明，肠道菌群在改善并维持人体健康上扮演着重要作用。肠道细菌往往机体健康息息相关，为此研究人员就想知道是否肠道菌群和慢性自身免疫性疾病直接相关，比如多发性硬化症等，同时研究者还想知道是否自身免疫性疾病患者机体的肠道微生物组不同于健康个体的肠道微生物组。

研究者表示，实际上多发性硬化症患者有着和健康个体不同的肠道微生物组，尽管这是一项初步研究，但相关数据表明，多发性患者机体中有益菌群的水平较低，比如那些从健康食物（黄豆、亚麻）中获取效益的有益菌群。

研究者Mangalam和来自梅奥诊所的的研究者对来自多发性硬化症患者的粪便样本进行微生物组分析，同时以健康个体作为对照；结果表明，相比对照健康个体而言，多发性硬化症患者机体中特定菌群的水平降低或升高了；后期研究中研究者表示，他们还将通过对大量研究对象进行更为深入的研究来证实本文中的研究发现。

7. J Immunol：多发性硬化疾病发生新机制

多发性硬化是中枢神经系统的一类慢性自身免疫疾病，其中脑部与脊髓中神经元的绝缘层发生了严重的损伤。EAE（小鼠脑膜炎病毒模型）是常用的研究人类多发性硬化的小鼠模型，其中Th1/Th17介导的自身免疫反应会引发小鼠中枢神经系统的脱髓鞘反应。找到如何控制Th17的激活对于人类多发性硬化的治疗具有积极的意义。

Th17对于多种自身免疫反应具有重要的影响，天然的T细胞在受到TGF-beta以及其它一些炎症因子的刺激下会分化为Th17。

胞外基质蛋白1（ECM1）是一类85KD的糖基化蛋白，它参与了皮肤生理代谢、血管生成、肿瘤恶化以及肿瘤迁移等过程。此前研究指出，ECM1主要由Th2型细胞分泌，在哮喘疾病模型中能够促进Th2细胞从淋巴结中向外迁移。

由于IL-4能够促进Th2细胞的分化，并同时抑制T细胞向其它方向的分化，因此，ECM1有可能在Th17的分化过程中起着负向的调节作用。为了探究这一问题，来自上海生科所的孙兵课题组进行了深入研究，相关结果发表在最近一期的《Journal of Immunology》杂志上。

首先，作者利用小鼠EAE模型进行研究，并通过尾静脉注射的方式向小鼠体内注入ECM1蛋白。结果显示：注射ECM1能够有效降低小鼠EAE疾病的严重程度。

进一步，作者发现经过ECM1刺激的小鼠体内Th17细胞的分化受到了影响。然而，Th1，Th2，Treg细胞的数量则没有明显变化。

通过体外实验，作者发现ECM1并不能抑制由TGF-beta以及IL-6引起的Th17细胞的分化，这说明ECM1并不直接作用于T细胞。之后，作者发现ECM1能够抑制DC分泌TGF-beta。这说明ECM1是通过抑制DC的活性而进一步抑制了Th17的分化。

最后，作者比较了野生型小鼠与ECM1过表达小鼠在EAE诱导过程中的表型差异。结果显示，突变体小鼠对于EAE的诱导更加耐受。

8. Lancet：新疗法可治愈多发性硬化

最新的一项研究指出，一种新的疗法有望治愈多发性硬化。

最近一项在加拿大进行的、囊括24名病患的临床试验中，一名患者从治疗前需要坐轮椅的状态，在治疗后能够获得正常人的生活。

不过需要注意的是，该疗法程度十分猛烈，一名患者在治疗过程中死亡。就此，研究者们希望能够进一步优化治疗用药物，以达到对多发性硬化患者安全的标准。

这一疗法是加拿大渥太华医院研究所的研究者们偶然发现的，当时他们正在为同时患有白血病与多发性硬化的患者进行治疗。

治疗白血病的主流方法之一就是将骨髓细胞抽出，杀死体内残留的免疫细胞，之后再将净化后的骨髓细胞注入用于骨髓重建。

结果显示，这一重建后的骨髓不仅有助于白血病的治疗，而且能够有效抵抗多发性硬化。多发性硬化的病因是免疫细胞攻击大脑、脊髓以及神经系统中的神经细胞外周的保护组织。基于上述结果，研究者们决定开展专门的临床试验：将免疫系统摧毁后再重建。

这一疗法是用于阻止多发性硬化的恶化，但在大多数情况下它甚至能够完全治愈疾病，这说明神经系统具有一定的自愈能力。

该临床试验开展于2000年，在24名多发性硬化病人中，有17名产生了明显的效果。

但这并不是一个简单的治疗方法，它具有严重的副作用，因此仅仅适用于多发性硬化病情严重的患者。如果医生们能够找到安全的优化方法，将会是一个巨大的进步。

目前，多发性硬化的疗法主要包括限制疾病的效应以及降低急性发作数量，虽然不能根本上解决问题，但不失为一个折中的办法。科学家们目前仍不知道为什么在多发性硬化中免疫系统会主动攻击神经细胞，但折中摧毁-重建的方式似乎能够消除原本免疫系统的记忆。

相关结果发表在《Lancet》杂志上。

9. Neuron：重磅！首个基因突变或可解释多发性硬化症发病之谜

尽管多发性硬化症（MS）仅发生在特定的家庭中，但在寻找和该疾病发生相关的基因上，科学家们却屡屡遭受失败，如今来自英属哥伦比亚大学的研究人员通过研究就报道了一种特殊的基因突变，其或许和多发性硬化症的发病存在直接关联，相关研究刊登于国际杂志Neuron上。

研究者Carles Vilarino-Guell说道，这项研究对于我们理解多发性硬化症的发病机制非常重要，目前我们并不清楚到底是哪种生物学过程导致多发性硬化症的发生，而基于本文研究，科学家们或许就有望开发出治疗多发性硬化症的新型疗法。

多发性硬化症是一种特殊的神经变性疾病，在患者机体中，免疫系统会攻击保护神经纤维的髓磷脂，从而影响大脑和机体之间的信息传递，该疾病在全球影响着大约200万人的健康，而且目前对于严重的进行性的多发性硬化症科学家们并没有有效的疗法进行治疗。大约10%至15%的多发性硬化症病例都存在一种特殊的遗传成分，但截至目前为止，研究者进行大量的遗传学研究仅在多发性硬化症发病和特殊基因突变间发现了微弱的关联，相比较而言，携带新型基因突变的个体或许有70%的患病风险。

当前研究中，研究人员对来自加拿大多发性硬化症遗传易感性研究计划中的研究材料进行分析，该计划包含了加拿大近乎2000个家庭成员的遗传物质，研究者对均患多发性硬化症的家庭进行研究（两代人，5名患病个体），同时进行外显子组测序（Exome sequencing）来寻找所有家庭患病成员机体中的罕见编码突变，在鉴别出特殊的遗传突变后，研究人员重新对数据库进行了分析，在其它的多发性硬化症家庭中也发现了相同的基因突变，更有意思的是，这些家庭中的所有携带该基因突变的患者都表现为进行性的多发性硬化症。

神经科学家Weihong Song说道，我们发现的名为NR1H3的基因突变是一种特殊的错义突变，其会引发基因功能的丧失，即LXRA蛋白功能的丧失，LXRA蛋白可以控制特殊基因的转录调节，而这些基因主要参与机体脂质的动态平衡、炎症及先天免疫功能。研究者指出，敲除该基因的小鼠往往存在神经学问题，包括髓磷脂产量的下降，而且目前有明确的证据认为该突变可以引发基因生物学功能的丧失，LXRA蛋白的缺失也会导致家族性多发性硬化症的发生。

研究者Carles Vilarino-Guell补充道，尽管这种新型突变仅在千分之一的多发性硬化症患者机体中存在，但进行关联性分析，研究者在相同基因中发现了常见的突变，这种基因就是引发多发性硬化症进展的风险因子；因此如果患者机体中不存在罕见的突变，靶向作用该通路的疗法或许就可以帮助治疗多发性硬化症患者。

最后研究者表示，本文研究或可帮助开发研究多发性硬化症的细胞和动物模型，而新型模型的开发或许也可以作为一种研究工具来助力人类多发性硬化症发病机制，及新型药物疗法的开发和研究。

10. Cell Rep：禁食有利于缓解多发性硬化等自体免疫疾病

一项新的研究指出，一段时间的禁食能够帮助抵抗自身免疫病的发生，包括红斑狼疮与多发性硬化等等。

虽然该研究仅仅以小鼠为对象，但是之后的一个小规模的人体试验表明限制卡路里的摄入的确能够帮助缓解多发性硬化的症状。这一结果令人十分满意。

“在类似禁食的处理中，机体会产生‘可的松’并对自体免疫细胞进行杀伤”，首席研究员，来自南加州大学的Valter Longo说道：“这一过程同时伴随着新的健康细胞的产生”。

那么禁食究竟怎样的一种手段呢？像“5:2”（摄食五天，禁食两天）或者隔天式的饮食计划目前广为传播，但Longo推出的这种新型的饮食计划具体为：“每周的三天中卡路里的摄入要降低一半”。

小鼠与人体的实验结果已经证明，这一种摄食方式能够有效缓解自体免疫疾病带来的机体损伤。

此前该研究组已经在这一领域研究了很长时间，他们发现：适当禁食不仅能够帮助减重，还能够延缓衰老以及抵抗疾病。

“我们认为，如果这种饮食方式能够杀死大量的免疫细胞并且启动干细胞的分化，那么它或许能够将坏的那部分细胞替代为好的细胞”，Longo说道。

为了验证这一假设，他们首先检测了一组患有自体免疫疾病的小鼠，通过启动禁食化的饮食方式，他们发现这些进行禁食处理的小鼠相比对照组病情的严重程度得到了明显的减轻，其中有20%的动物病情得到了完全的康复。

“一方面，禁食能够杀死有害的免疫细胞，另一方面，当小鼠恢复正常饮食之后，好的免疫细胞开始生成，这使得自体免疫疾病不再发生”。

在接下来的人体试验中，该研究者们招募了60名患有多发性硬化的患者，其中一部分患者经过一周的禁食化处理之后提供6个月的清淡饮食。结果显示，经过禁食化处理的患者相比对照组在生活质量，生理与心理健康都有明显的提升。