实在是没想到,有些癌细胞转移的原因居然是——太挤了。
5月底,来自约翰·霍普金斯大学的Daniele Gilkes博士团队和Denis Wirtz博士团队,与来自耶鲁大学的华人科学家Rong Fan博士团队,共同在著名期刊《自然通讯》上发表重要研究成果[1],他们发现,当高速生长的癌细胞繁殖速度太快,导致原发病灶内太拥挤时,那些不堪忍受拥挤的癌细胞会释放两种特殊信号,「太挤了」和「往其他地方走走」。
周围接受信号的癌细胞会立马带好自己的东西,往其他地方转移。
这个发现可厉害了!要知道,现在90%的癌症死亡是由癌症转移导致的。如果科学家能找到一种药物,让癌细胞老老实实待在原地,等候外科医生的手术清除,或者静候各种药物的屠杀,那癌症导致的死亡人数或许会少很多。
不幸的是,目前没有专门用来抑制癌细胞转移的药物,因为制药商认为,预防癌症转移的最好办法是直捣黄巢,消灭原发病灶[2]。然而,癌症的复发转移直到今天仍旧是导致癌症死亡的主要原因。也许我们真该换个思路了。
Wirtz博士既然想直接阻止癌细胞的扩散转移,那首先他们得找到转移背后的直接原因。
首先,Wirtz等人想看看在什么情况下细胞会扩散转移,以及什么类型的细胞会扩散转移。他们选用了六个细胞株系,转移性人纤维肉瘤细胞(HT1080)、人乳腺癌细胞(MDA-MB-231)和人胶质母细胞瘤细胞(U-87),以及非转移性癌细胞(MCF7)、非致瘤人肺成纤维细胞(WI-38)和人上皮细胞(MCF10A),让它们住在类似于人体组织的三维肿瘤微环境(研究人员起名为3D胶原基质)中,尽情增殖、繁衍生息。不负众望,这些细胞果然都是现实的主儿,好吃好喝伺候着,很快它们在3D胶原基质中就要住不下了,一个个堆叠、拥挤,阵容相当可观。
这时候,研究人员观察到,当细胞密度变得特别大的时候,那些具有转移性的细胞HT1080、MDA-MB-231、U-87都快速动身要离开这个快被挤碎的房间了,也就是发生迁移。而相比之下,没有转移性的细胞MCF7、WI-38、MCF10A,它们即便被挤成渣也没有要走的意思。
这就奇怪了,同样拥挤,为什么有的细胞会走、有的细胞不走?为了查清楚这个怪象,Wirtz博士等人进行下一步研究。
他们进行大胆的假设。首先他们考虑3D基质对细胞的迁移是否有一定的影响,使那些具有转移性的细胞得以早日脱离苦海,去更广阔的地方发展人口。于是在这个假设的基础上,研究人员们进行试验,可是他们很快发现,基质只是基质,只会提供营养。因此,研究人员得到了肯定的答案,细胞迁移这事不能怪基质。
排除了基质,接着研究人员发现,所有具有转移性的细胞,当它们密密匝匝地聚在肿瘤微环境中,它们的基因表达发生变化,致使它们分泌出一些细胞因子,而在这些细胞因子中研究人员发现了白细胞介素6(IL-6)和白细胞介素8(IL-8),当细胞密度增加时,肿瘤微环境中IL-6和IL-8的局部浓度也会跟着增加,巧合的是这个时候细胞就会发生迁移[3,4]。
那么到底是IL-6让这些细胞发生了迁移,还是IL-8的作用呢?研究人员继续探索,它们发现,单独的IL-6或IL-8都不能让转移性肿瘤细胞和癌细胞发生迁移,而当IL-6与IL-8混合且比例为5:2的时候,细胞的迁移速度明显加快。看来单独喊「太挤了」,癌细胞就原地不动;单独喊「往其他地方走走」,癌细胞就想,凭什么呢?
尽管研究人员不清楚IL-6或IL-8产生背后的分子机制。但是目前看来,知道是它们两个在起作用就已经有很大帮助了。
于是,研究人员开始对症下药,用IL-6受体抑制剂(Tocilizumab,该药对复发性卵巢癌的疗效目前正处于临床试验中[5])和IL-8受体抑制剂(Reparixin,该药正被评估为乳腺癌的可能治疗[6,7])同时来阻止IL-6/8通路的信号传导。欣慰的是,这两种药物联合使用时,细胞迁移的速度明显有所降低,也就是说利用Tocilizumab和Reparixin这两个药物进行新的靶向治疗,能够有效阻止细胞的转移。
IL-6和IL-8为影响癌细胞运动的条件(左)
Tocilizumab和Reparixin可用于阻断IL-6和IL-8的同源受体(右)
可是这些研究毕竟是在体外做的,如果放在体内复杂的环境中,得到的结果还会这么可观吗?
为了验证在体内是否也有同样的效果,Wirtz团队开始第二部分——体内试验。他们选用的是自家学校培养的NSG(NOD SCID GAMMA)小鼠,年龄在5-7周。
怎么做呢?研究人员先在小鼠体内注射人乳腺癌细胞,让肿瘤长起来。然后分别注射生理盐水、Tocilizumab、Reparixin以及Tocilizumab和Reparixin的混合物,6周后,他们观察到小鼠被切除的肿瘤都一边儿大,看来这两种药物确实对肿瘤的增殖没效果。但对于癌细胞有没有发生转移,这可有的说了。结果显示,单独注射过药物Tocilizumab、Reparixin和生理盐水的小鼠,肺和淋巴上的癌细胞密密麻麻,让人分分钟犯密集恐惧症。而两种药物都注射了的小鼠,它们的肺和淋巴结上的癌细胞很少很少!结果赤裸裸地摆在眼前——Tocilizumab和Reparixin协同作战,能够有效降低癌细胞的转移!
左图:肺癌细胞转移情况染色图像(对照组癌细胞转移较多,单独使用Tocilizumab组和Reparixin组癌细胞转移也较多,而两药混合组癌细胞转移较少);右图:淋巴结癌细胞转移情况染色图像(与左图结果相似)
不过,虽然研究结果让人兴奋,但还是要保持低调。因为目前这项研究只是在动物身上成功了,而如果要进入临床、为人类做贡献,那么科学家们还必须打起十二分精神,继续前进。当然,我们有信心能够看到这个新的治疗方法应用在人体上,期待人类癌症转移被遏制!
参考资料
[1] Jayatilaka H, Tyle P, Chen J J, et al. Synergistic IL-6 and IL-8 paracrine signalling pathway infers a strategy to inhibit tumour cell migration[J]. Nature communications, 2017, 8: 15584.
[2] https://hub.jhu.edu/2017/05/26/cellular-target-cancer-spread/
[3] Swartz, M. A. et al. Tumor microenvironment complexity: emerging roles in cancer therapy. Cancer Res. 72, 2473–2480 (2012).
[4] Joyce, J. A. & Pollard, J. W. Microenvironmental regulation of metastasis. Nat.Rev. Cancer 9, 239–252 (2009).
[5]Wolf, K. et al. Multi-step pericellular proteolysis controls the transition from individual to collective cancer cell invasion. Nat. Cell Biol. 9, 893–904 (2007).
[6] Sabeh, F., Shimizu-Hirota, R. & Weiss, S. J. Protease-dependent versus-independent cancer cell invasion programs: three-dimensional amoeboid movement revisited. J. Cell Biol. 185, 11–19 (2009).
[7] Gilkes, D. M., Semenza, G. L. & Wirtz, D. Hypoxia and the extracellular matrix:drivers of tumour metastasis. Nat. Rev. Cancer 14, 430–439 (2014).
来源:奇点网(微信号:geekheal_com) 作者:李芙蓉
为你推荐

默克全球执行副总裁周虹:合作与创新是默克未来五年战略的两大关键词
近日,德国默克医药健康全球执行副总裁、中国及国际市场负责人周虹带领医药健康中国及国际市场管理团队开启了2025年度首次“中国行”。
2025-04-01 17:11

首个且唯一,阿斯利康PD-L1单抗获FDA批准治疗肌层浸润性膀胱癌
度伐利尤单抗联合吉西他滨和顺铂作为新辅助治疗,随后度伐利尤单抗作为根治性膀胱切除术后的辅助单药治疗,用于治疗肌层浸润性膀胱癌成年患者。
2025-04-01 14:37

全国首个,湖北为脑机接口医疗服务定价
昨日(3月31日),据“湖北发布”消息,湖北省医保局发布全国首个脑机接口医疗服务价格,其中,侵入式脑机接口置入费6552元 次,侵入式脑机接口取出费3139元 次,非侵入式脑机...
2025-04-01 11:03

一款国产创新流感药,获批
近日,据国家药监局官网信息显示,青峰医药下属子公司江西科睿药自主研发的1类创新药玛舒拉沙韦片(商品名:伊速达)正式获批上市,用于既往健康的12岁及以上青少年和成人单纯性...
2025-04-01 10:22

26省联盟药品集采启动,聚焦妇科用药和造影剂
近日,山西省药械集中招标采购中心发布《关于做好二十六省联盟药品集中带量采购品种数据填报工作的通知》,开展相关采购数据填报工作。
2025-03-31 21:48

优时比罗泽利昔珠单抗注射液(优迪革)中国获批,全球首个且唯一双亚型创新药治疗全身型重症肌无力
作为唯一人源化、高亲和力且具备创新修饰结构的IgG4单抗,关键Ⅲ期MycarinG试验证实罗泽利昔珠单抗注射液(优迪革®)较安慰剂显著改善全身型重症肌无力患者的多个临床终点与结局。
2025-03-31 15:58

从手术麻醉到生命全周期护航,麻醉学科发展拓宽生命边界
3月26日,由中华医学会麻醉学分会、中国医师协会麻醉学医师分会等23家学协会共同举办的2025年中国麻醉周学术活动的启动仪式举办,该活动以“生命之重,大医精诚——守生命保驾护...
2025-03-31 15:30

欧狄沃联合逸沃成为中国目前唯一获批的肝细胞癌一线双免疫联合疗法
欧狄沃联合逸沃对比仑伐替尼或索拉非尼,可显著改善不可切除肝细胞癌一线患者的总生存期(OS),客观缓解率(ORR)可改善近3倍,中位缓解持续时间(mDOR)达30个月
2025-03-31 13:45

罗氏制药榜首 “现金牛” 产品罗可适(奥瑞利珠单抗)在华获批:开启多发性硬化症一年两次治疗新时代
罗氏制药今日(3月31日)宣布,其旗下创新药罗可适®(Ocrevus®,通用名:奥瑞利珠单抗注射液 ocrelizumab injection)正式获得中国国家药品监督管理局批准,每六个月静脉输...
2025-03-31 13:39

三生有幸,医者仁心:三生制药向全体医药工作者致敬!
3月30日是国际医师节,由三生制药公益支持的以“三生有幸,医者仁心”为主题的公益活动,携手20位医生代表,以寄语海报的形式,共同向全体医护人员表达诚挚的祝福与关爱。
2025-03-30 17:38

新版药典自2025年10月1日起实施
3月25日,国家药监局官网发布《国家药监局 国家卫生健康委关于颁布2025年版的公告(2025年第29号)》,2025年版《中国药典》自2025年10月1日起施行。
2025-03-30 17:07

向C端发力,华大集团首届健康同行合作伙伴大会圆满举行
3月29日,以“科技普惠,健康生活”为主题的华大集团首届健康同行合作伙伴大会在华大时空中心成功举办,通过报告演示、展台展示等方式,首次系统性地向外界展示运用生命科学前沿...
2025-03-30 10:38

广州试点创新药械“医保+商保”同步结算
本次试点依托国家医保信息平台,在22家试点医院实现医保+商保一站式同步结算,通过提供“商业保险创新药械结算清单”,商保理赔金额将一目了然,市民只需支付医保和商保报销后的...
2025-03-28 18:41

揽入首付款2亿美元,恒瑞医药就一款II期临床药物与默沙东达成新合作
近日,恒瑞医药发布公告称,公司与默沙东达成协议,将恒瑞医药的脂蛋白(a)[Lp(a)]口服小分子项目(包括名为HRS-5346的先导化合物)有偿许可给默沙东,默沙东将获得HRS-5346在大...
2025-03-28 16:24

国产首款甲状腺眼病靶向药落地湖南,爱尔眼科率先应用
3月27日,爱尔眼科长沙医学中心开出湖南省医院首张国产替妥尤单抗N01注射液处方,并成功为一位中重度甲状腺眼病(TED)患者完成首次注射治疗。
2025-03-27 18:38

复星医药的业绩与生物类似药集采
根据复星医药年报显示,复星医药旗下生物类似药包括第一个国产生物类似药汉利康 (利妥昔单抗注射液)、国内首个获批上市的曲妥珠单抗生物类似药汉曲优 、中国首个中欧双GMP认...
2025-03-27 18:21