实在是没想到,有些癌细胞转移的原因居然是——太挤了。
5月底,来自约翰·霍普金斯大学的Daniele Gilkes博士团队和Denis Wirtz博士团队,与来自耶鲁大学的华人科学家Rong Fan博士团队,共同在著名期刊《自然通讯》上发表重要研究成果[1],他们发现,当高速生长的癌细胞繁殖速度太快,导致原发病灶内太拥挤时,那些不堪忍受拥挤的癌细胞会释放两种特殊信号,「太挤了」和「往其他地方走走」。
周围接受信号的癌细胞会立马带好自己的东西,往其他地方转移。
这个发现可厉害了!要知道,现在90%的癌症死亡是由癌症转移导致的。如果科学家能找到一种药物,让癌细胞老老实实待在原地,等候外科医生的手术清除,或者静候各种药物的屠杀,那癌症导致的死亡人数或许会少很多。
不幸的是,目前没有专门用来抑制癌细胞转移的药物,因为制药商认为,预防癌症转移的最好办法是直捣黄巢,消灭原发病灶[2]。然而,癌症的复发转移直到今天仍旧是导致癌症死亡的主要原因。也许我们真该换个思路了。
Wirtz博士既然想直接阻止癌细胞的扩散转移,那首先他们得找到转移背后的直接原因。
首先,Wirtz等人想看看在什么情况下细胞会扩散转移,以及什么类型的细胞会扩散转移。他们选用了六个细胞株系,转移性人纤维肉瘤细胞(HT1080)、人乳腺癌细胞(MDA-MB-231)和人胶质母细胞瘤细胞(U-87),以及非转移性癌细胞(MCF7)、非致瘤人肺成纤维细胞(WI-38)和人上皮细胞(MCF10A),让它们住在类似于人体组织的三维肿瘤微环境(研究人员起名为3D胶原基质)中,尽情增殖、繁衍生息。不负众望,这些细胞果然都是现实的主儿,好吃好喝伺候着,很快它们在3D胶原基质中就要住不下了,一个个堆叠、拥挤,阵容相当可观。
这时候,研究人员观察到,当细胞密度变得特别大的时候,那些具有转移性的细胞HT1080、MDA-MB-231、U-87都快速动身要离开这个快被挤碎的房间了,也就是发生迁移。而相比之下,没有转移性的细胞MCF7、WI-38、MCF10A,它们即便被挤成渣也没有要走的意思。
这就奇怪了,同样拥挤,为什么有的细胞会走、有的细胞不走?为了查清楚这个怪象,Wirtz博士等人进行下一步研究。
他们进行大胆的假设。首先他们考虑3D基质对细胞的迁移是否有一定的影响,使那些具有转移性的细胞得以早日脱离苦海,去更广阔的地方发展人口。于是在这个假设的基础上,研究人员们进行试验,可是他们很快发现,基质只是基质,只会提供营养。因此,研究人员得到了肯定的答案,细胞迁移这事不能怪基质。
排除了基质,接着研究人员发现,所有具有转移性的细胞,当它们密密匝匝地聚在肿瘤微环境中,它们的基因表达发生变化,致使它们分泌出一些细胞因子,而在这些细胞因子中研究人员发现了白细胞介素6(IL-6)和白细胞介素8(IL-8),当细胞密度增加时,肿瘤微环境中IL-6和IL-8的局部浓度也会跟着增加,巧合的是这个时候细胞就会发生迁移[3,4]。
那么到底是IL-6让这些细胞发生了迁移,还是IL-8的作用呢?研究人员继续探索,它们发现,单独的IL-6或IL-8都不能让转移性肿瘤细胞和癌细胞发生迁移,而当IL-6与IL-8混合且比例为5:2的时候,细胞的迁移速度明显加快。看来单独喊「太挤了」,癌细胞就原地不动;单独喊「往其他地方走走」,癌细胞就想,凭什么呢?
尽管研究人员不清楚IL-6或IL-8产生背后的分子机制。但是目前看来,知道是它们两个在起作用就已经有很大帮助了。
于是,研究人员开始对症下药,用IL-6受体抑制剂(Tocilizumab,该药对复发性卵巢癌的疗效目前正处于临床试验中[5])和IL-8受体抑制剂(Reparixin,该药正被评估为乳腺癌的可能治疗[6,7])同时来阻止IL-6/8通路的信号传导。欣慰的是,这两种药物联合使用时,细胞迁移的速度明显有所降低,也就是说利用Tocilizumab和Reparixin这两个药物进行新的靶向治疗,能够有效阻止细胞的转移。
IL-6和IL-8为影响癌细胞运动的条件(左)
Tocilizumab和Reparixin可用于阻断IL-6和IL-8的同源受体(右)
可是这些研究毕竟是在体外做的,如果放在体内复杂的环境中,得到的结果还会这么可观吗?
为了验证在体内是否也有同样的效果,Wirtz团队开始第二部分——体内试验。他们选用的是自家学校培养的NSG(NOD SCID GAMMA)小鼠,年龄在5-7周。
怎么做呢?研究人员先在小鼠体内注射人乳腺癌细胞,让肿瘤长起来。然后分别注射生理盐水、Tocilizumab、Reparixin以及Tocilizumab和Reparixin的混合物,6周后,他们观察到小鼠被切除的肿瘤都一边儿大,看来这两种药物确实对肿瘤的增殖没效果。但对于癌细胞有没有发生转移,这可有的说了。结果显示,单独注射过药物Tocilizumab、Reparixin和生理盐水的小鼠,肺和淋巴上的癌细胞密密麻麻,让人分分钟犯密集恐惧症。而两种药物都注射了的小鼠,它们的肺和淋巴结上的癌细胞很少很少!结果赤裸裸地摆在眼前——Tocilizumab和Reparixin协同作战,能够有效降低癌细胞的转移!
左图:肺癌细胞转移情况染色图像(对照组癌细胞转移较多,单独使用Tocilizumab组和Reparixin组癌细胞转移也较多,而两药混合组癌细胞转移较少);右图:淋巴结癌细胞转移情况染色图像(与左图结果相似)
不过,虽然研究结果让人兴奋,但还是要保持低调。因为目前这项研究只是在动物身上成功了,而如果要进入临床、为人类做贡献,那么科学家们还必须打起十二分精神,继续前进。当然,我们有信心能够看到这个新的治疗方法应用在人体上,期待人类癌症转移被遏制!
参考资料
[1] Jayatilaka H, Tyle P, Chen J J, et al. Synergistic IL-6 and IL-8 paracrine signalling pathway infers a strategy to inhibit tumour cell migration[J]. Nature communications, 2017, 8: 15584.
[2] https://hub.jhu.edu/2017/05/26/cellular-target-cancer-spread/
[3] Swartz, M. A. et al. Tumor microenvironment complexity: emerging roles in cancer therapy. Cancer Res. 72, 2473–2480 (2012).
[4] Joyce, J. A. & Pollard, J. W. Microenvironmental regulation of metastasis. Nat.Rev. Cancer 9, 239–252 (2009).
[5]Wolf, K. et al. Multi-step pericellular proteolysis controls the transition from individual to collective cancer cell invasion. Nat. Cell Biol. 9, 893–904 (2007).
[6] Sabeh, F., Shimizu-Hirota, R. & Weiss, S. J. Protease-dependent versus-independent cancer cell invasion programs: three-dimensional amoeboid movement revisited. J. Cell Biol. 185, 11–19 (2009).
[7] Gilkes, D. M., Semenza, G. L. & Wirtz, D. Hypoxia and the extracellular matrix:drivers of tumour metastasis. Nat. Rev. Cancer 14, 430–439 (2014).
来源:奇点网(微信号:geekheal_com) 作者:李芙蓉
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