精神分裂症：遗传因素重要吗？

精神分裂症的遗传机制非常复杂，科学家很难根据某一个新发现的基因，找到治疗精神分裂症的新方法。接下来，科学家还需综合考虑其他致病因素，比如儿童期创伤和产前因素等早期经历。科学家认为，与精神分裂症的致病基因相比，环境和社会因素带来的患病风险可能更大。

2016年，当美国马萨诸塞州的研究人员宣布，他们发现了一个精神分裂症的高危基因时，媒体一片盛赞，给出了极高的评价。就连《经济学人》杂志也一改保守的态度评论说，“遗传研究为攻克疑难杂症开启了新的大门。”

从某种程度来说，这种大肆宣传是可以理解的。综观精神分裂症的研究史，仿佛就是由一系列失望组成的。精神分裂症堪称最神秘和最复杂的精神疾病之一，研究人员一直都没有搞清楚它的发病机制。不过，精神分裂症给社会造成的巨大经济损失，却十分清楚。

自从十多年前大规模遗传研究出现，研究人员就重拾了希望和信心，他们认为新的研究方法，有助于揭开精神分裂症的神秘面纱，促进新疗法出现。破解精神分裂症的奥秘和研发新疗法是个非常紧迫的问题。因为，现有的抗精神病药物仅抑制最明显的症状，如妄想和幻觉，对于慢性症状如逃避社会和认知缺陷几乎没有任何作用，而且经常造成严重的副作用。

但到目前为止，遗传研究并没有给研究人员带来什么实质性的帮助。海量关于精神分裂症、抑郁症、强迫症和双相情感障碍的基因研究得出的结论是：科学家很难根据某一个新发现的基因，找到治疗上述疾病的新方法。2016年备受媒体追捧的那项研究也不例外。然而，即便如此，这项研究也是有意义的，它让研究精神分裂的科学家更加意识到，要搞清楚精神分裂症的来龙去脉，是一个巨大的挑战。

C4基因

研究精神疾病的科学家有充分的理由认为，从遗传的角度入手，或许可以突破当前停滞不前的精神分裂症研究现况。

数十年来，对家系和双生子的研究表明，精神分裂症具有很强的遗传风险，而精神分裂症的稳定发生率更是凸显了这一风险。尽管世界各地的环境和社会经济差异很大，但全世界的患病率均为约1%。

遗传学家也知道，寻找精神分裂症易感基因并不容易。那些致病风险很高的单个基因，在整体人群中可能非常罕见，因此仅与少部分精神分裂症病例相关。而那些普通的致病基因所带来的患病风险要小很多，因此检测这类基因的难度也就相应地增大。找到它们需要进行大量的统计工作，这意味着需要处理大量样本数据，比如来自数万个病例和对照组受试者的数据。考虑到巨大的工作量，科学家在2007年发起了精神疾病基因组学联合会（PGC），来研究与精神分裂症及其他精神疾病相关的基因。目前，PGC拥有来自38个国家的800多名合作者，以及来自90多万名受试者的样本。

英国卡迪夫大学精神疾病遗传学家、PGC精神分裂症工作组负责人迈克尔·奥多诺万（Michael O'Donovan）指出，建立全球合作网络，对于获取“全基因组关联研究”（genome-wide association study，GWAS）所需的“真正巨大的样本量”至关重要。2014年7月，PGC精神分裂症工作组发表了一项涉及约3.7万个精神分裂症病例和11.3万名对照组受试者的GWAS研究，引起了巨大的反响。该研究确定了108个与精神分裂症相关的基因，其中包括很多编码大脑信号传导系统的基因，而大脑信号传导系统是目前的抗精神病药物的主要作用靶标。这些相关性表明，研究人员可能走在了正确的道路上。

与精神分裂症相关性最强的基因区域，主要编码了一类被称为主要组织相容性复合体（MHC）的蛋白质，这类蛋白质在识别外源分子，并向免疫系统发出预警方面，起着重要作用。美国哈佛大学-麻省理工学院布罗德研究所的遗传学家史蒂文·麦卡罗尔（Steven McCarroll）据此认为，MHC区域可能是下一个重要的研究对象。麦卡罗尔的团队在深入研究后发现，MHC区域上一个名为C4的基因发生突变，可使受试者患上精神分裂症的风险从约1％提高到1.27％。

虽然只是相对较小的增幅，但布罗德研究所的科学家在发表于《自然》（Nature）的论文中提出，这至少可以为部分精神分裂症病例的成因提供生物学上的线索。关于C4基因的发现的重要性还不止于此。人们在C4基因上的差别，不仅包括DNA序列上的差异，还包括长度的差异以及在特定个体中拷贝数的不同。

对于一些科学家来说，这个发现证实了GWAS这种寻找疾病基因的新方法的有效性。北卡罗来纳大学教堂山分校医学院的精神疾病遗传学家帕特里克·沙利文（Patrick Sullivan）指出，GWAS已经引发了关于精神障碍的“惊人、积极和前所未有的知识大爆炸”。哥伦比亚大学基因组医学研究所所长戴维·戈德斯坦（David Goldstein）虽然长期以来一直对GWAS的潜力持怀疑态度，但他评论说，“就C4研究而言，这些新发现指出了精神分裂症可能的生物学途径，意味着我们第一次从GWAS中得到了想要的结果”。

综合性因素

然而另外一些学者，包括一些权威的遗传学家，对GWAS的作用则并不乐观。“GWAS对解析精神分裂症的生物学机制没有任何影响。”华盛顿大学的玛丽-克莱尔·金（Mary-Claire King）宣称，乳腺癌的主要致病基因BRCA1，就是她在1990年发现的。

用科学术语来说，大多数精神分裂症病例都很可能是“多基因性的”，也就是说，数百甚或数千个基因都参与了精神分裂症的发生。“GWAS表明，精神分裂症在很大程度上，甚至根本就是多基因疾病，也许根本就找不到普遍性的遗传机制。”弗吉尼亚大学的行为遗传学家埃里克·特克海默（Eric Turkheimer）如此评论。

的确，我们甚至可以说，GWAS最重要的贡献之一，就是纠正了研究人员对精神疾病遗传机制的简单认识，C4研究的意义也是如此。迄今为止的新发现，推翻了将精神分裂症归因于一个甚至几个基因发生突变的想法。科学家已认识到，目前发现的、与精神分裂症有关的108个基因位点中的每一个，都只会带来很小的风险。而由于拷贝数变异和其他罕见突变导致的少数具有高风险的基因，又仅是小部分精神分裂症病例发生的原因。所以，想利用这些新发现，很快找到治疗精神分裂症的新方法，是不太可能的。对那些希望能找到精神疾病遗传根源的神经科学家和精神科医生来说，这也不是一个好消息。“如果只有一个单一的基因显然会更好，”美国弗吉尼亚联邦大学医学院的精神病学家肯尼斯·肯德勒（Kenneth Kendler）说，“这样我们所有的研究都已经在正确的范围内了。”

认识到这些限制后，科学家开始怀疑，关于C4基因的研究对理解精神分裂症或开发新疗法究竟有多大作用？据麦卡罗尔说，研究涉及的近29000名精神分裂症患者中，约27％存在最高风险的C4变异；而在36000名健康对照者中，也有约22%携带这种C4变异。

“即使关于C4的研究结论正确，也只是极小部分精神分裂症病例的病因。”宾夕法尼亚州立大学演化遗传学家肯尼斯·韦斯（Kenneth Weiss）说。“到底有没有用还有待商榷。”麦卡罗尔等人也承认，这项研究并不能证明突触修剪与精神分裂症之间有直接关系。它的重要性似乎更多在于，或许可以帮助确定精神分裂症可能涉及的生物学机制。

还有其他问题困扰着GWAS。为了获取大量样本，遗传学家通常根据是否诊断来区分病例和对照组。但精神分裂症的诊断标准非常宽泛。在美国，诊断标准是美国精神病学会颁布的《精神障碍诊断和统计手册》，而其他国家的精神科医生则依据世界卫生组织颁布的《国际疾病分类》来诊断。依据这两本手册设立的标准，患者可能有从妄想、幻觉到认知缺陷等明显不同的症状，但都被诊断为精神分裂症。

德国马普实验医学研究所的神经科学家汉娜洛尔·埃伦赖希（Hannelore Ehrenreich）将精神分裂症描述为“一种综合性诊断”，而不是一种界线明晰的疾病。埃伦赖希说，“我们关注的对象有着非常极端的感受，他们所患的疾病有很多症状，不能归为一个单独类别。”马里兰大学医学院精神病专家、权威期刊《精神分裂症通报》主编威廉·卡彭特（William Carpenter）也承认，“精神分裂症是一类疾病，而非一种疾病，找到它的相关基因非常不容易。”

虽然戈德斯坦认为，对C4基因的研究是理解精神分裂症风险基因如何起效的“最佳案例”，但他仍然呼吁，对GWAS的结果持谨慎态度。“研究精神分裂症遗传机制的科学家把他们的结果解释得太玄乎了。”

对于精神分裂症基因的寻找，质疑声最大的，是精神科医生、病人权益保护者和曾经的病人。GWAS的目标是寻找新药，减轻疾病症状。但患者通常对这个目标不以为然。“减轻症状并不是患者最需要的。”荷兰马斯特里赫特大学医学中心精神科医生吉姆·范奥斯（Jim van Os）说。相反，范奥斯指出，病人希望过上丰富多彩的生活，实现自己的社会价值，这并不是靠药物就能实现的。

范奥斯和越来越多权益保护者认为，“精神分裂症”一词本身就有问题，因为它侮辱并忽视了病人人性化的一面，却没有描述出病人的症结所在。英国国家健康服务中心住院部的临床心理学家吉姆·吉基说：“知道某人被诊断为精神分裂症，几乎等于没告诉我任何信息。”

无法确定的遗传性

一些研究人员坚持认为，这项寻找精神分裂症相关基因的研究误入歧途，忽视了环境因素及个人、家庭的遭遇等后天因素，也会增加精神分裂症的患病风险。“整个计划存在严重缺陷。”英国利物浦大学的心理学家理查德·本泰尔（Richard Bentall）评论说。在像本泰尔这样的临床医生中，这种观点特别普遍。他们希望能把钱花在一些有实效、非生物学的疗法上，比如家庭治疗、认知行为疗法（CBT）等。

一些科学家还质疑家系和双生子研究的理论基础，即精神分裂症有很高的“遗传性”（heritability）。使用这个术语时，通常会假定遗传因素起着重要作用，甚至许多科学家也会如此假定。然而，遗传性的概念是复杂的，并不能直接度量一个特定的性状（如精神分裂症的疾病特症）究竟有多高的遗传几率。

事实上，一些研究人员认为，与当前确认的大多数基因相比，环境和社会因素会带来更大的患病风险。流行病学研究已表明，这些危险因素包括，居住在城市里、移民、生活贫困、情感创伤、性虐待等。

这些因素为什么会造成精神分裂症患病风险上升，答案还不确定，研究人员推断，可能是它们给患者造成了情绪压力。例如，一个以色列研究团队最近发现，在“犹太大屠杀”的幸存者中，精神分裂症发病率较高。另一个研究团队则发现，经历过北爱尔兰动乱的人，患病风险也增加了。

越来越多的证据表明，只有综合考虑各种影响因素，研究才能取得进展。遗传可能会使一些人更容易患精神障碍，但家庭或社会的影响，可能会促使易感个体跨越第一次精神疾病发作的阈值。关键是，要弄清遗传和环境因素是如何相互作用，从而导致精神分裂症发生的。

即使是顽固的“基因派”学者也承认，环境因素肯定起了一定作用。“携带基因并不意味着一定会发作。”麦卡罗尔也同意。他指出，当一对同卵双生子中的一人被诊断患有精神分裂症时，另一人只有约一半的概率会患病，这明确表明了非遗传因素的重要性。

童年逆境是诱因？

在寻找精神分裂症易感基因的道路上，科学家屡屡碰壁，不得不重新评估未来的研究方向。在理解精神分裂症的生理机制和研发新药上，遗传学仍起着重要作用。但大多数研究人员和临床医生都认为，需要建立一种更开阔的研究思路，除了基因组方法，还需要吸纳社会学、心理疗法，甚至产前医学等领域专家的意见。

过去几年，心理学家、精神科医生、流行病学家和社会工作者，对可能触发精神分裂症的环境和社会因素，已经有了越来越深入的认识。许多新研究正在关注“童年逆境”（childhood adversity），这个综合性术语包含了性虐待、身体或情感创伤、被忽视、被欺凌、失去单亲或双亲等童年遭遇。

其中，范奥斯及同事在2012年发表于《精神分裂症通报》上的一篇分析文章，是被引用得最多的一项研究。范奥斯在研究中发现，童年逆境的受害者出现精神症状的风险是普通人的3倍，远大于GWAS迄今确定的任何基因带来的风险。“为了防止精神分裂症发生，我们需要更加关注环境。”挪威维斯特维肯医院信托的神经科学家罗尔·福斯（Roar Fosse）说，“我们需要给孩子更好的童年，避免极端事件发生在他们身上。”

在2014年发表于《柳叶刀》的一篇论文中，埃伦赖希和同事综合考量了遗传数据和环境数据，并有了新的发现。这个研究组对750名德国男性精神分裂症患者进行了分析，非常难得的是，研究人员同时得到了病人的GWAS数据和详细的环境、社会风险数据。研究人员分析了这些精神分裂症患者的发病年龄——这是关系到患者长期预后的重要指标，因为发病年龄越早，最终结果也就越坏。结果发现，早期脑损伤、儿童期创伤、居住在城市、来自移民家庭，尤其是使用大麻等环境风险因素，与精神分裂症的早发显着相关。具有4个或更多环境风险因素的患者，比不具环境风险因素的患者，平均发病年龄早了近10年。相反，从GWAS数据计算出的所谓多基因遗传风险评分，则对发病年龄无明显影响。

埃伦赖希认为，上述结果并不表示基因是个不相干的因素。她指出，一种可能的解释是，“不同个体的遗传因素是如此不同，以至于每个人患病的原因也不相同。”此外，其他研究人员还在研究，来自家庭、学校的压力，或接触某些化学物质，是否会开启和关闭精神分裂症基因——这些属于表观遗传学的研究范畴。

埃伦赖希等人希望，GWAS的研究人员尽可能将环境数据纳入研究，以便他们能制作出统计模型，搞清楚基因和环境是如何相互影响，使人犯病。“在那些花费最大且技术最先进的遗传学研究中，均忽略了环境因素的作用，实在太令人遗憾了。”加拿大达尔豪西大学（Dalhousie University）的精神病学家鲁道夫·乌赫尔（Rudolf Uher）说。

不幸的是，将流行病学与遗传学结合是一项颇有难度的任务。“收集环境数据成本巨大，如何界定这些环境变量也存在很大分歧。”奥多诺万说。即便如此，欧盟还是在2010年资助了由奥多诺万、范奥斯等人领导的针对这一任务的5年先导计划，现在，研究人员已经开始分析生成的数据。

考虑环境因素，搜寻易感基因，是否就一定能找到治疗疾病的新方法？大多数科学家认为，现在谈论新药或新干预手段还为时尚早。遗传学“已经为理解精神分裂症提供了首个生物学线索。”澳大利亚昆士兰大学的遗传学家彼得·维斯切（Peter Visscher）说。“现在说能否根据这些发现找到新疗法还为时尚早，不过这也不是没有可能。”同在昆士兰大学的精神病学研究者约翰·麦克格拉斯（John McGrath）也表示同意。“这是一场硬仗，大脑很难破译，”麦克格拉斯说，“但我们也没必要陷入绝望。”

最近，多项临床试验表明，心理社会疗法，尤其是CBT，有助于减轻精神分裂症患者的症状和痛苦。虽然相关研究还有争议，且迄今为止效果一般，但在欧洲和美国，这类疗法的支持者越来越多。例如，在英国，CBT现在被政府卫生部门推荐给所有首发精神病患者。“遗传、药理研究与心理社会研究之间经费分配不平衡的问题，需要得到解决。”纽约大学神经科学家布莱恩·科勒（Brian Koehler）说，他也在私人诊所为精神分裂症患者提供治疗。

来源：南方周末   作者：原作者迈克尔·巴尔特 徐婉清译