《自然》子刊:最新研究揭示普通细胞预防癌症机制,或引发癌症防治新革命

医疗健康 来源:奇点网(微信号 geekheal_com) 作者:王鑫英
2017
05/23
11:29
奇点网(微信号 geekheal_com)
作者:王鑫英
医疗健康

「夫风生于地,起于青苹之末,……」

恶性肿瘤也是啊!从一个发生基因突变的细胞而来,最终形成一个杀人灭口的恶魔。如果我们能把最初那几个发生基因突变的「准癌细胞」干掉该有多好啊。虽然这看上去像一个美好的梦,但是科学家却没有停止努力。最终真的让我们看到了一丝希望。


肿瘤发生示意图

1970年代,西班牙科学家 Ginés Morata 和 Pedro Ripoll在果蝇的翅膀中发现了一个奇怪的现象。那些没有发生基因突变的普通细胞(注意!不是免疫细胞哦)会取代、消灭那些发生基因突变的细胞[1]。

你是不是已经意识到什么了?

对,日本科学家Yasuyuki Fujita把这个在果蝇身上出现的现象移植到了癌症的研究领域。理由也很简单,因为现在大部分科学家都认为癌症是由基因突变而起的。如果这种现象在肿瘤领域也适用,将给癌症的防治带来革命性的变化。

2009年,Fujita教授团队率先在正常的哺乳动物细胞和携带癌基因突变的「准癌细胞」之间发现了这种关系[2]。现在这个现象在癌症的研究领域已经有了一个让人向往的名字「癌症上皮防御」(epithelial defence against cancer,EDAC)[3]。顾名思义,就是普通的上皮细胞可以预防癌症的发生。再说的直白点,没有发生基因突变的普通细胞,可以干掉发生癌症相关基因突变的「准癌细胞」。

尽管科学家在肿瘤里面也发现了这个现象,但是对于背后的原因却百思不得其解。如果找不到背后的原因,我们是没办法利用这个现象对抗癌症的。近日,Fujita教授及其团队携最新研究进展重磅回归,终于找到了癌症上皮防御的分子机制,这一重要研究成果发表在《自然细胞生物学》上[4]。

Fujita教授首先想到的是,会不会是「准癌细胞」的能量代谢出了问题呢?因为之前有研究表明,在肿瘤的晚期,肿瘤内部癌细胞的能量代谢方式发生了翻天覆地的变化。

于是他们给细胞的能量工厂线粒体做了红色标记。然后把名叫MDCK的正常哺乳动物上皮细胞和携带RasV12突变的细胞共同培养。他们发现:相比于单独培养的RasV12细胞,共同培养的RasV12细胞的红色荧光明显减少了(能量工厂出问题了?),并且这种减少只有在正常细胞的量要远高于基因突变的细胞(50:1或10:1)时才能清晰地观察到,而当二者比例为4:1或1:1时,却很少观察到这种现象。难道是正常的细胞群殴了「准癌细胞」?而且绝对是以多胜少啊


共同培养时,RasV12细胞的红色荧光减少:左中右箭头所指依次表示RasV12细胞、RasV细胞中的红色荧光物质、前两张图片的叠加的结果;上排图片展示的是RasV12细胞与正常上皮细胞培养的结果,下排图片展示的是RasV12细胞单独培养的结果

继续深入研究发现,红色变少并不是细胞变少了,也不是线粒体变少了,而是线粒体出现了功能障碍,没有开工。直捣「准癌细胞」的能量工厂?这招够厉害。到底是如何做到的呢?

于是他们又分析,与正常细胞一起培养的「准癌细胞」里面到底发生了哪些变化。结果找到了一个叫丙酮酸脱氢酶激酶4(PDK4)的表达增高。已经有研究证明PDK4是破坏线粒体功能的主要蛋白。为了确定是不是PDK4在捣鬼,Fujita教授尝试了使用抑制剂抑制PDK4的活性,也尝试过直接干掉「准癌细胞」内的PDK4基因。结果都能恢复「准癌细胞」线粒体的功能,而且能使「准癌细胞」与正常细胞和平相处。

这样一来,正常细胞在「准癌细胞」内做的手脚被Fujita教授发现了。但是正常细胞是如何做到的呢?这个很关键,如果不能知道背后的机制,我们就没办法让正常的细胞帮我们狠狠的揍「准癌细胞」。

好在Fujita教授已经在前几年做了大量的研究。他发现被正常细胞围困的「准癌细胞」表面有大量的EPLIN蛋白[5],这个蛋白似乎与这个过程有关。于是他们干脆把「准癌细胞」的EPLIN蛋白也干掉了,结果「准癌细胞」也能与正常细胞和平相处了。就这样又找到了一个关键的节点。

到了EPLIN蛋白这里问题就有解了,因为Fujita教授早就发现,「准癌细胞」里面EPLIN蛋白的积累是正常细胞分泌的细丝蛋白(filamin)导致的[2]。

现在我们终于可以解开「癌症上皮防御」的一角。这个过程大概是这样的,正常的细胞分泌细丝蛋白,导致携带基因突变的「准癌细胞」产生大量的EPLIN蛋白,EPLIN蛋白又通过各种渠道把PDK4的含量搞高了,结果线粒体功能出现障碍,能量来源出了问题。为了保证自身的能量供应,「准癌细胞」不得不启动其他的能量途径,其中有一个叫糖酵解的,这个过程生产能量特别快,但是产能却特别低。就这样「准癌细胞」不断消耗胞内的糖分,最终在能量的竞争过程中败给了正常细胞。就这样无情地被淘汰了。


阻断细丝蛋白表达后,红色荧光增加(上排图片是细丝蛋白正常表达;下排图片是细丝蛋白表达阻断)

之后,研究人员又构建了能够模拟细胞竞争的小鼠模型,在这种小鼠模型中,他们再次证明了PDK4介导了肠上皮细胞将肿瘤细胞清除体外。

Fujita表示:“癌细胞的能量产生途径的变化会抑制或促进癌症的发展,我们应该进一步阐明这一机制以开发抗癌药物、同时还要避免药物的副作用。” [6]

看完这个研究,奇点糕心里一直在想:会不会在哪一天科学家能开发出一种药物,我们可以定期服用,刺激正常的细胞给我们的身体做一次大扫除,清除所有的发生癌症相关基因突变的细胞。到那时,我们才可以说是做到了防范于未然。

参考资料

[1] Morata, G., and Ripoll, P. Minutes: mutants of Drosophila autonomously affecting cell division rate. Dev. Biol. 1975,42, 211–221.

[2] Hogan, C., Dupre-Crochet, S., et al..Characterization of the interface between normal and transformed epithelial cells. Nat.Cell Biol. 2009,11, 460-467.

[3]Kajita M, Sugimura K, Ohoka A, et al. Filamin acts as a key regulator in epithelial defence against transformed cells[J]. Nature communications, 2014, 5.

[4] Kon S, Ishibashi K, Katoh H, et al. Cell competition with normal epithelial cells promotes apical extrusion of transformed cells through metabolic changes[J]. Nature Cell Biology, 2017, 19(5): 530-541.

[5] Ohoka A, Kajita M, Ikenouchi J, et al. EPLIN is a crucial regulator for extrusion of RasV12-transformed cells[J]. J Cell Sci, 2015, 128(4): 781-789.

[6] https://www.sciencedaily.com/releases/2017/05/170515091158.htm

来源:奇点网(微信号 geekheal_com)   作者:王鑫英

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