家族性高胆固醇血症患儿：我也有一个想要长大的梦

怀揣早饭，抱着白大褂，匆匆忙忙赶往门诊大楼，今天要跟主任上一整天的门诊，不到7点楼道里已经挤满了排队焦急等候的患者，忙碌的一天从穿过熙熙攘攘的病患人流开始……走到办公室门口的时候，一对年轻的夫妇带着一个约摸八九岁的小女孩挤蜷缩在门口的凳子上。当我穿上白大褂径直走向门口的时候，这位疲惫不堪的妈妈赶紧拖着瘦弱的身体挪过来：“医生啊，我们昨晚连夜坐车赶到南京来，幸亏早上3点就过来排队挂号了……”

原来小女孩的妈妈在孩子5岁的时候突然发现孩子的眼睛和手腕皮肤上有一些黄色的瘤子，起初并没有特别重视，后来发现瘤子越长越大，这让妈妈心里特别焦急，于是到当地医院的皮肤科和眼科都进行了检查和治疗，几年下来也是未果，但这件事一直是小孩妈妈心里的心结，一天不确诊一天内心便不得安宁。后来听一位在南京打工的亲戚随口提了一句，说她家老板娘的小孩也是这样，后来确诊了。抱着试一试的心态，一家三口连夜赶火车来到南京求医问药。

不到8点的时候，主任进来对小孩进行了详细的查体，并询问了一些家族史，说很有可能是家族性高胆固醇血症，具体确诊还需要做一些相应的检查。果然，下午的一些检查结果证实了主任的判断。那么，什么是家族性高胆固醇血症呢，这个疾病到底有多可怕？

一、 什么是家族性高胆固醇血症？

家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia)是一种由低密度脂蛋白受体（LDLR）基因突变导致的代谢性疾病。临床分为纯和（重症）与杂合（轻症）两种类型，其中纯合为罕见病，患病率仅为1/16~100万。FH患者主要的临床特点是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平极度升高及早发动脉粥样硬化（AS）和冠心病、角膜弓和多部位的皮肤黄色瘤。

二、 家族性高胆固醇血症的发病机制？

家族性高胆固醇血症是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病，具有家族性遗传的特征，目前公认的致病基因有LDL-R、ApoB、PCSK9。然而新近的科学研究发现，目前仍有>30%的家族性高胆固醇血症患者并未检测到3个已知的基因突变，因此有学者用12个与LDL-C升高相关的基因构建致病模型并进行评分，结果发现临床确诊为家族性高胆固醇血症但未发现3个常见基因异常的患者评分增高，从而认为许多家族性高胆固醇血症实事上属于多基因变异，因而应诊断为“多基因高胆固醇血症”。

图一：家族性高胆固醇血症发病机制

三、 家族性高胆固醇血症患者有哪些临床表现？

FH患者典型的临床表现为血清LDL-C水平增高、皮肤多发黄色瘤、角膜弓和早发冠心病。患者具体的临床表现取决于其基因型，由于纯合型患者由于同时携带来自父母的突变基因，其临床表现往往较重。另外，非遗传因素如高龄、男性、吸烟、饮食等也可显著影响LDL水平，增加冠心病的发生。

1. 高胆固醇血症

患者一般以血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）增高而甘油三酯水平正常为显著特点。杂合患者血浆胆固醇浓度通常是正常人的2～3倍，纯合患者则较正常人高6～8倍，一般超过15.6mmol/L。

2. 黄色瘤

血浆中LDL-C水平异常增高导致胆固醇在身体其他组织和气管沉着。沉积在肌腱者称肌腱黄色瘤，以手部伸肌腱和跟腱最为常见，为FH的特有表现。在肘部和膝下也易形成结节状黄色瘤，眼睑处可形成扁平状黄色瘤。

3. 角膜弓

异常增高的血清胆固醇在角膜沉积则形成角膜弓，在角膜下缘呈“弯月状”，角膜弓也可见于其他类型的高脂血症。一般纯合患者在10岁以前即可出现，杂合患者多在30岁后出现。

4. 动脉粥样硬化及冠心病

纯合型患者多在儿童时期出现动脉的粥样硬化，10岁左右出现冠心病的症状和体征，心瓣膜和心内膜表面也可形成黄色瘤斑块，多数30岁以前死于心血管疾病。杂合型患者20岁至29岁间冠心病死亡风险增大约80倍。

5. 其他

部分患者由于长期的脂质沉积引起非特异性的关节炎及肌腱炎，且抗炎药物不能改善。

四、 家族性高胆固醇血症有哪些危害？

目前研究数据显示FH杂合型患病率约为1/137，纯合型约为1/16~100万。杂合型患者血清胆固醇水平可达到正常人的2~3倍，纯合型患者的血清胆固醇水平可达到正常人的6~8倍，导致其动脉粥样硬化进程可加速5倍，20~40岁冠心病的危险性增加100倍，50%的患者在60之前就会死于心血管疾病，如心肌梗死。然而，由于目前FH的诊断和治疗的严重不足，大多数国家FH的诊断率不足1%，因此将大大增加冠心病的风险。

五、 家族性高胆固醇血症的诊断标准？

我国的临床诊断主要依据陈在嘉主编的《临床冠心病学》中提出的标准：成人血清TC＞7.8mmol/L，16岁以下儿童TC＞6.7mmol/L或LDLC＞4.4mmol/L，患者或亲属有肌腱黄色瘤者诊断为纯合FH，未达纯合子标准者诊断为杂合FH。相较于国际上对FH的诊断，我国的诊断标准相对陈旧。目前国际公认的诊疗指南主要有：荷兰脂质临床检测指南（根据临床表现计算评分）、英国西蒙标准、欧洲指南、美国诊断标准。

临床上除了血脂分析外，还应该结合角膜弓、皮肤及肌腱黄色瘤等临床症状及体征以及家族史进行诊断，B超、冠状动脉造影及心电图也有一定的参考价值。

六、 家族性高胆固醇血症的治疗？

家族性高胆固醇血症患者治疗的首要靶标就是血浆低密度脂蛋白胆固醇，依据最新的欧洲心脏病学会(ESC)和欧洲动脉硬化学会(EAS)指南建议FH患者（包括纯合型及杂合型）LDL-C的治疗目标为：（1）儿童LDL-C＜3.5 mmol/L（135 mg/dL）；（2）成人LDL-C＜2.5 mmol / L（100 mg/dL）；（3）成人伴冠心病或糖尿者LDL-C＜1.8 mmol/L（70mg/dL）。具体的治疗措施如下：

1.饮食控制和运动

FH患者应改变生活方式及饮食结构，保持每天至少运动30分钟，饮食以含水解纤维素饮食，水果、蔬菜为主，有益于降低血中胆固醇。

2.调脂药物

为了降低心血管疾病的发生风险，必要时需通过药物控制血脂水平，临床以他汀类药物联合依折麦布或普罗布考最为常用。当儿童LDL-C水平超过160mg/dl（正常<110mg/dl）时，需高度警惕。

3.血液透析

血液透析可暂时降低LDL-C水平，改善皮肤的黄色瘤及心血管病变，延缓病程进展。

4.肝脏移植

纯合型患者进行肝脏移植后血清胆固醇水平可恢复正常，减轻皮肤及肌腱的黄色瘤、动脉钙化等症状和体征，须终身服用免疫抑制剂。

5.基因疗法

未来有效的治疗期待科学的进步通过基因编辑靶向治疗来寻找FH的新型有效治疗方案。

参考文献

1. Diagnosis and treatment of familial hypercholesterolemia: The impact of recent
guidelines. Nurse Pract 2016, 41:43-44.

2. Familial hypercholesterolemia captures gene test controversies. Biotechnol Heal-
thc 2010, 7:8-9.

3. Abul-Husn NS, Manickam K, Jones LK, Wright EA, Hartzel DN, Gonzaga-Jauregui
C, O'Dushlaine C, Leader JB, Lester Kirchner H, Lindbuchler DM, et al: Genetic iden-
tification of familial hypercholesterolemia within a single U.S. health care
system. Science 2016, 354.

4. Kusters DM, Avis HJ, de Groot E, Wijburg FA, Kastelein JJ, Wiegman A, HuttenBA:
Ten-year follow-up after initiation of statin therapy in children with familial hype-
rcholesterolemia. JAMA 2014, 312:1055-1057.