PNAS:“绑架”红细胞“,神秘机制有望缓解自体免疫疾病

医疗健康 来源:学术经纬
2017
03/09
15:09
学术经纬 医疗健康

最近,Whitehead生物医学研究所的科学家采用携带疾病特异性抗原的红细胞,成功地在小鼠中预防或缓解了两种自体免疫疾病——多发性硬化症(MS)和1型糖尿病。这一成果发表于《美国科学院院刊》(PNAS)上。

“这是自身免疫性疾病疗法的开发中十分重要一步,”文章通讯作者Harvey Lodish教授说道:“如果这样的反应也会在人体中发生,那么便可以此开发出有效治疗这些疾病和类似病症的多种疗法。”

异常的免疫应答可导致许多自身免疫疾病,如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和炎性肠病,使得机体破坏其自身的细胞。通常,针对这些病症会采取免疫抑制剂疗法,以控制患者过度的免疫应答。然而,这些药物也会不加选择地抑制机体对病原体的免疫应答。

在这一工作中,研究者以红细胞为载体,对多发性硬化症和1型糖尿病小鼠进行了特异性的免疫忍耐诱导(tolerance induction)。红细胞特别适合于各类分子在整个机体中的递送,它们不仅可快速地接近几乎所有组织,而且数月内(小鼠中每月再循环,人体中四个月再循环)就会被整体更新一次,其间不会触发任何免疫应答。

研究者从患病小鼠中抽取血液,采用“sortagging”技术,将引起有害自体免疫反应的抗原肽段修饰于红细胞表面,再输回小鼠体内。整个过程可以在大约一个小时内完成。结果显示,小鼠的症状在输血后得到显著缓解,甚至在疾病发作之前的单次注射就可起到预防效果。

Sortagging是文章另一通讯作者Hidde Ploegh教授的团队在十年前发明的蛋白质翻译后修饰技术。该技术采用转肽酶sortase,可作用于在任何一端带有LPXTG序列的蛋白质,将LPXTG序列打断并暂时与剩下的蛋白共价连接。之后,连有聚甘氨酸链的标记分子可将sortase取代,从而连接到目标蛋白上。


▲Sortagging技术流程(图片来源:markergene)

红细胞在经过抗原肽段sortagging修饰后,可以有效地诱导针对该抗原的免疫耐受。然而,这一现象在细胞和分子水平上没有得到很好的机制阐明。

“其实,我们正在做的就是‘绑架’红细胞‘清关’机制,使得特定抗原伪装成红细胞的自身组分,让这些抗原在该过程中被免疫耐受,“文章第一作者Novalia Pishesha说。

“我们采用Kell蛋白作为在红细胞上修饰的位点,它是一种血型抗原,其本身的性质就表明,免疫系统可以区分来自不同个体的红细胞,”Hidde Ploegh教授说:“这也许是一个可用来探索免疫系统如何区分自我和非我的有趣方式。”

参考文献

[1] Engineered erythrocytes covalently linked to antigenic peptides can protect against autoimmune disease

[2] Cargo-carrying red blood cells alleviate autoimmune diseases in mice

[3] Sortagging: A Method for Site-Specific Protein Modification

来源:学术经纬

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