急性髓性白血病(AML)是一类具有高度异质性的癌症类型,表现为造血干细胞(HSC)的异常分化和增殖。可导致AML发生的突变有很多种,它们可引起HSC分裂、分化、表观遗传修饰或代谢模式的改变。由于致病因素的异质性,不同AML癌细胞的性质也会表现出多样化,使得同一种药物在不同患者身上的效果可能也会不尽相同。不过,不同AML癌细胞在某一方面的异常改变却有着较大的共同点,那就是糖代谢,而这也给AML疗法的开发提供了潜在的理想途径。
同许多其他类型的癌细胞一样,糖酵解是AML癌细胞的主要糖代谢方式,而这也造成了其所在骨髓内低氧、低葡萄糖的微环境。针对缺氧环境,癌细胞可通过激活缺氧诱导因子(HIF-1)信号通路,以改变其代谢模式,对低氧环境进行适应。而面对葡萄糖的缺乏,能量消耗迅速的癌细胞则必需另外寻找养分来源。
最近,上海交通大学陈赛娟和贾伟教授的课题组发现,在低葡萄糖环境下,果糖不仅为AML癌细胞生存所必需的代谢原料,而且可增强其增殖能力。在此状况下,AML癌细胞中由SLC2A5基因编码的果糖转运蛋白GLUT-5的表达量明显偏高,并表现出了高于正常细胞的果糖消耗水平。这一成果发表于近期的Cell子刊《Cancer Cell》上,为AML疗法的开发提供了新的潜在治疗靶点。
研究者们指出,AML癌细胞在果糖代谢方面的改变有着重要的临床意义。他们对之前多项AML患者研究的数据进行了分析,发现患者样品中SLC2A5基因的表达量以及果糖消耗水平(由血液中果糖浓度表示)与生存率、无进展生存期等数据呈负相关。体外AML细胞系实验显示,外源SLC2A5基因表达的引入可显着提高AML细胞的果糖消耗水平,促进其增殖、扩散、转移能力,包括在正常和低浓度葡萄糖存在的情况下。
果糖代谢在AML癌细胞的作用(图片来源:Cancer Cell)
鉴于上述发现,研究者认为,GLUT-5也许可作为AML的潜在治疗靶点。他们想到了GLUT-5的抑制剂——果糖类似物2,5-脱水-D-甘露醇(2,5-AM),后者在体外实验中显着抑制了果糖对多种AML细胞系(K562、U937、HL-60和OCI-AML3)增殖能力的促进。当与常见AML药物Ara-C(细胞周期抑制剂)联用时,2,5-AM可与之产生叠加效应,显着提高对AML细胞系的抑制效果。
2,5-AM(左)和Ara-C(右)结构(图片来源:维基百科)
上述研究结果也在小鼠AML模型实验中得到证实。这些小鼠模型携带有AML1-ETO和
C-KIT基因突变,其骨髓中的SLC2A5基因表达量异常偏高,且血液中的果糖水平显着偏低(代表骨髓细胞的高果糖消耗水平),而这与携带有同样突变的AML患者的相关表型一致。实验显示,2,5-AM则会使AML小鼠血液中的果糖水平升高(代表骨髓细胞果糖消耗被抑制),且AML癌细胞的生长受到明显遏制,生存期也得到了延长,而上述抗癌效果可在与Ara-C联用的情况下被大大提高。
AML癌细胞以糖酵解为主、依赖果糖的代谢模式为其治疗提供了一条可行的道路。虽然像2-DG这种药物可通过抑制癌细胞中的葡萄糖代谢而达到治疗效果,但是其“伤及无辜”的后果则是不可避免的。相比之下,以果糖代谢为靶点的疗法则能较为专一地作用,且可能对更多类型的AML癌细胞起到治疗效果。
参考资料
[1] Enhanced Fructose Utilization Mediated by SLC2A5 Is a Unique Metabolic Feature of Acute Myeloid Leukemia with Therapeutic Potential
[2] Wikipedia: Hypoxia-inducible factors
来源:药明康德(微信号:WuXiAppTecChina)