清华大学颜宁等科学家首次解析罕见病关键因子NPC1蛋白的清晰结构

医疗健康 来源:人民网-科技频道
2016
05/30
10:23
人民网-科技频道 医疗健康

在罕见遗传疾病“尼曼-皮克病”病人的细胞中,胆固醇为何不能正常代谢?导致埃博拉疾病的病毒进入人体细胞后又是如何“继续捣乱”的?清华大学颜宁课题组与中国疾控中心、中科院微生物组高福院士课题组合作的一项最新成果,在世界上首次解析出与上述两种疾病相关的关键因子——NPC1蛋白的清晰结构,并初步揭示了它的工作过程,从而为干预、治疗这两种疾病打开了新大门。

颜宁教授过去9年一直针对胆固醇代谢调控通路进行系统的结构生物学与生物化学研究,并在近两年开始报道研究成果;高福院士一直从事包括埃博拉病毒在内的重大传染疾病相关病毒入侵机制的结构生物学研究。他们合作的研究论文《NPC1蛋白介导胆固醇转运和埃博拉病毒入侵的分子机制》,发表在5月26日的《细胞》(Cell)杂志上。

该论文在国际学术界首次报道了人源胆固醇转运蛋白NPC1的4.4埃分辨率冷冻电镜结构,并通过大量生化分析探讨了NPC1和NPC2两个蛋白协作介导细胞内胆固醇转运的分子机制;同时还报道了NPC1与埃博拉病毒表面蛋白GPcl复合体6.6埃分辨率的冷冻电镜结构,为理解NPC1介导埃博拉病毒入侵的分子机制提供了分子基础。

尼曼-皮克病(英文名字Niemann-Pick疾病)于1914年由科学家Niemann报告第1例,并于1922年由科学家Pick详细描述了其病理检查结果,是一类因为胆固醇、鞘磷脂等脂类代谢失常而导致的罕见遗传疾病,目前还没有有效的治疗手段。

NPC1异常是C型Niemann-Pick疾病的主要致病因素。那么,它与细胞内的胆固醇有何关联?过去近20年的遗传和生化实验发现,NPC1蛋白是胆固醇在人体细胞内不可或缺的搬运工。富含胆固醇的低密度脂蛋白(LDL),首先被细胞膜表面的受体介导进入细胞内的溶酶体,溶酶体中的NPC2蛋白从LDL中将胆固醇抽提出来,再传递给位于溶酶体膜上的NPC1蛋白,最后NPC1与下游蛋白合作、将胆固醇传递到细胞的其他部位,进而发挥诸如合成胆酸、维生素D、类固醇激素等生物学功能。如果NPC1发生突变,会导致胆固醇在溶酶体中的异常堆积,从而可能导致病人肝脏、肾脏、脾脏甚至脑部的脂类过量积累,造成这些器官发生病变,并可能致死。为何这些NPC1突变会使胆固醇不能正常代谢?要揭开这些谜团,获取NPC1的清晰结构是关键一步。

据介绍,NPC1是一个由1278个氨基酸组成并含有13次跨膜螺旋的膜蛋白。由于它的分子量过小、而且十分不稳定,利用电镜对它进行结构生物学研究是一个挑战。在研究过程中,颜宁研究组的周强博士开发了一种新型的“随机相位3D分类”电镜数据处理方法,从而将这一并不十分稳定的单体膜蛋白结构解析到4.4埃(1埃等于0.1纳米,即一亿分之一米,10-10米),并且在结构的基础上通过生化分析初步揭示NPC1和NPC2相互识别转运胆固醇的分子机制,以及与C型Niemann-Pick疾病相关的个别突变的致病机理,并为今后的研究奠定了基础。

过去几年的研究发现,NPC1除了在细胞内的胆固醇转运过程中发挥重要功能,它还是人体细胞内的埃博拉病毒受体,在埃博拉病毒的入侵过程中发挥着不可替代的功能。埃博拉病毒表面的糖蛋白进入溶酶体后会发生酶切,酶切之后的糖蛋白(GPcl)可以和NPC1蛋白直接结合,从而引发病毒与宿主细胞内的膜融合过程,导致疾病的发生。

由此可见,GPcl与NPC1结合是埃博拉病毒“放毒”的关键环节。那么,NPC1与GPcl是怎样结合的?颜宁课题组与高福课题组合作,解析出NPC1与GPcl结合体分辨率为6.6埃的冷冻电镜结构。结构分析显示:一个NPC1蛋白单体与一个GPcl三聚体通过一个单一界面互相识别。这一发现与2016年初高福课题组得出的结果互相吻合,从而为进一步研究NPC1介导的埃博拉病毒入侵机制,和如何通过破坏这一识别界面进行干预提供了分子基础。

据悉,颜宁教授已受邀,将再美国举行的尼曼-皮克病综合研讨会上做相关学术报告。

来源:人民网-科技频道

(原标题:我国科学家首次解析出NPC1蛋白结构 为治疗尼曼-皮克病和防御埃博拉病毒打开新大门)

为你推荐

湖北医保局发布全国首个脑机接口医疗服务价格资讯

湖北医保局发布全国首个脑机接口医疗服务价格

侵入式脑机接口置入费为6552元 次,侵入式脑机接口取出费为3139元 次,非侵入式脑机接口适配费为966元 次

2025-04-03 09:37

悦唯医疗完成近亿元A++轮投资,加速重症冠心病诊疗全流程创新器械研发与国产替代资讯

悦唯医疗完成近亿元A++轮投资,加速重症冠心病诊疗全流程创新器械研发与国产替代

此次融资将主要用于深化冠心病诊疗全流程创新器械和脉动式左心室辅助系统等新产品的研发,以及加速已获准上市的心脏稳定器等产品的市场推广。

2025-04-03 09:28

海尔盈康一生启动孤独症儿童关爱行动,创新罕见病可持续公益新生态资讯

海尔盈康一生启动孤独症儿童关爱行动,创新罕见病可持续公益新生态

本次活动聚焦孤独症儿童的诊疗,探讨交流AI赋能全流程防治康体系创新、前沿性生物科技诊疗技术等话题,旨在通过生态联盟的力量推动医学研究、科技创新与人文关怀的融合,让“星...

2025-04-03 09:11

诺华创新药物飞赫达®(盐酸伊普可泮胶囊)C3G适应症在中国获批资讯

诺华创新药物飞赫达®(盐酸伊普可泮胶囊)C3G适应症在中国获批

首款且唯一选择性靶向C3G病因药物,填补临床治疗空白

2025-04-02 18:14

国家卫健委:商业化人源细胞系是否纳入人类遗传监管?资讯

国家卫健委:商业化人源细胞系是否纳入人类遗传监管?

4月1日,国家卫健委科教司发布《人类遗传资源管理有关问题解答之一》。

2025-04-02 17:49

《NPJ digital medicine》刊发李冬梅教授团队成果:AI赋能高效识别眼睑肿物资讯

《NPJ digital medicine》刊发李冬梅教授团队成果:AI赋能高效识别眼睑肿物

亚太眼整形外科学会主席、中华医学会眼科分会眼整形眼眶病学组副组长李冬梅教授团队携手爱尔数字眼科研究所,在《NPJ digital medicine》(影响因子:12 4)学术期刊发表团队...

文/李林 2025-04-02 10:27

角膜移植点燃生命之光,爱尔眼科致敬全国角膜器官捐献者资讯

角膜移植点燃生命之光,爱尔眼科致敬全国角膜器官捐献者

角膜病是我国第二大致盲眼病

文/屈慧莹 2025-04-02 09:36

千亿GLP-1市场再添重磅产品,华东医药司美格鲁肽注射液国内上市申请获受理资讯

千亿GLP-1市场再添重磅产品,华东医药司美格鲁肽注射液国内上市申请获受理

本次申报适应症为成人2型糖尿病患者的血糖控制

2025-04-01 17:34

默克全球执行副总裁周虹:合作与创新是默克未来五年战略的两大关键词资讯

默克全球执行副总裁周虹:合作与创新是默克未来五年战略的两大关键词

近日,德国默克医药健康全球执行副总裁、中国及国际市场负责人周虹带领医药健康中国及国际市场管理团队开启了2025年度首次“中国行”。

2025-04-01 17:11

首个且唯一,阿斯利康PD-L1单抗获FDA批准治疗肌层浸润性膀胱癌资讯

首个且唯一,阿斯利康PD-L1单抗获FDA批准治疗肌层浸润性膀胱癌

度伐利尤单抗联合吉西他滨和顺铂作为新辅助治疗,随后度伐利尤单抗作为根治性膀胱切除术后的辅助单药治疗,用于治疗肌层浸润性膀胱癌成年患者。

2025-04-01 14:37

全国首个,湖北为脑机接口医疗服务定价资讯

全国首个,湖北为脑机接口医疗服务定价

昨日(3月31日),据“湖北发布”消息,湖北省医保局发布全国首个脑机接口医疗服务价格,其中,侵入式脑机接口置入费6552元 次,侵入式脑机接口取出费3139元 次,非侵入式脑机...

2025-04-01 11:03

一款国产创新流感药,获批资讯

一款国产创新流感药,获批

近日,据国家药监局官网信息显示,青峰医药下属子公司江西科睿药自主研发的1类创新药玛舒拉沙韦片(商品名:伊速达)正式获批上市,用于既往健康的12岁及以上青少年和成人单纯性...

2025-04-01 10:22

26省联盟药品集采启动,聚焦妇科用药和造影剂资讯

26省联盟药品集采启动,聚焦妇科用药和造影剂

近日,山西省药械集中招标采购中心发布《关于做好二十六省联盟药品集中带量采购品种数据填报工作的通知》,开展相关采购数据填报工作。

2025-03-31 21:48

优时比罗泽利昔珠单抗注射液(优迪革)中国获批,全球首个且唯一双亚型创新药治疗全身型重症肌无力资讯

优时比罗泽利昔珠单抗注射液(优迪革)中国获批,全球首个且唯一双亚型创新药治疗全身型重症肌无力

作为唯一人源化、高亲和力且具备创新修饰结构的IgG4单抗,关键Ⅲ期MycarinG试验证实罗泽利昔珠单抗注射液(优迪革®)较安慰剂显著改善全身型重症肌无力患者的多个临床终点与结局。

2025-03-31 15:58

从手术麻醉到生命全周期护航,麻醉学科发展拓宽生命边界资讯

从手术麻醉到生命全周期护航,麻醉学科发展拓宽生命边界

3月26日,由中华医学会麻醉学分会、中国医师协会麻醉学医师分会等23家学协会共同举办的2025年中国麻醉周学术活动的启动仪式举办,该活动以“生命之重,大医精诚——守生命保驾护...

2025-03-31 15:30

欧狄沃联合逸沃成为中国目前唯一获批的肝细胞癌一线双免疫联合疗法资讯

欧狄沃联合逸沃成为中国目前唯一获批的肝细胞癌一线双免疫联合疗法

欧狄沃联合逸沃对比仑伐替尼或索拉非尼,可显著改善不可切除肝细胞癌一线患者的总生存期(OS),客观缓解率(ORR)可改善近3倍,中位缓解持续时间(mDOR)达30个月

2025-03-31 13:45

罗氏制药榜首 “现金牛” 产品罗可适(奥瑞利珠单抗)在华获批:开启多发性硬化症一年两次治疗新时代资讯

罗氏制药榜首 “现金牛” 产品罗可适(奥瑞利珠单抗)在华获批:开启多发性硬化症一年两次治疗新时代

罗氏制药今日(3月31日)宣布,其旗下创新药罗可适®(Ocrevus®,通用名:奥瑞利珠单抗注射液 ocrelizumab injection)正式获得中国国家药品监督管理局批准,每六个月静脉输...

2025-03-31 13:39

与拜耳“分手”后,华堂宁卖得更好了资讯

与拜耳“分手”后,华堂宁卖得更好了

日前,华领医药公布了华堂宁被纳入国家医保目录后首个完整年的业绩数据。

2025-03-31 11:21

三生有幸,医者仁心:三生制药向全体医药工作者致敬!资讯

三生有幸,医者仁心:三生制药向全体医药工作者致敬!

3月30日是国际医师节,由三生制药公益支持的以“三生有幸,医者仁心”为主题的公益活动,携手20位医生代表,以寄语海报的形式,共同向全体医护人员表达诚挚的祝福与关爱。

2025-03-30 17:38

新版药典自2025年10月1日起实施资讯

新版药典自2025年10月1日起实施

3月25日,国家药监局官网发布《国家药监局 国家卫生健康委关于颁布2025年版的公告(2025年第29号)》,2025年版《中国药典》自2025年10月1日起施行。

2025-03-30 17:07