借助嵌合抗原受体(CARs)或T细胞受体(TCRs),T细胞能够定向杀死癌细胞。然而,因肿瘤特异性单一抗原较为罕见,这一疗法的发展受到了一定的制约。此外,目标抗原在其它组织中也存在时还会引发危及生命的不良反应。
提高治疗用T细胞ON-target活性的一种有效方法是改造它们使其需要识别组合抗原。2月11日,发表在《细胞》杂志上的一项研究中,科学家们工程改造了一种需要组合激活的T细胞回路(circuit)。
在这一回路中,对应其中一个抗原的一种合成Notch受体能够诱导对应第二个抗原的CAR表达。这种双受体AND-gate T细胞(dual-receptor AND-gate T cells)只有在肿瘤细胞同时表达两种抗原的情况下才会被激活。体内实验中,这些T细胞展现出了精准的识别与治疗,能够区分出只拥有单个抗原的非目标肿瘤,且有效清除携带组合抗原的肿瘤。
2月19日,基于《细胞》上的这项研究成果,Nature Reviews Cancer杂志发布的一篇题为“Two antigens are better than one”的文章指出,提高工程T细胞特异性的一个解决途径是设计一种独立于CAR 和TCR通路之外的新受体。
2月11日,发布在《细胞》杂志上的一项研究中,Leonardo Morsut和Kole T. Roybal等人首次设计了一种基于Notch的组装式受体(即SynNotch受体)。随后Roybal等人利用这一平台设计了一个特别的系统。在这一系统中,肿瘤上的一个抗原能够激活T细胞中的SynNotch,从而激活识别肿瘤上第二种抗原的CAR的转录,最终激活T细胞。
研究人员利用Jurkat T细胞设计了一个概念验证试验,经改造的T细胞具有可识别CD19抗原且包含四环素- 反式激活因子(tTa)域的SynNotch受体。tTa域会激活四环素效应元件驱动的CAR(对应抗原为mesothelin)的转录。体外培养中,这些Jurkat细胞只会被同时表达了CD19和mesothelin的肿瘤细胞激活。
随后,研究人员在primary human CD4+ or CD8+ T细胞中设计了相似的系统。在这些细胞中,他们发现包括Gal4 VP64转录激活域的SynNotch受体具有较低的基本转录活性,这一特性在第一抗原不存在时可帮助防止CAR的表达。
这些表达SynNotch–Gal4 VP64的T细胞在癌细胞上对应的“约束条件”是绿色荧光蛋白(GFP)和CD19。体外试验中,只有同时表达GFP 和CD19的K562白血病细胞可激活这些primary T细胞。这两个不同的SynNotch–CAR系统展示出了相似的实验结果。
最终,经工程改造后拥有GFP SynNotch和CD19 CAR的primary 人类T细胞在体内试验中也获得了喜人的结果。免疫功能不全的小鼠被注射了CD19+ Daudi B cell lymphoblastoid细胞,这些细胞均为GFP+。肿瘤形成后,向小鼠注入工程T细胞。结果显示,只有在GFP+肿瘤中,T细胞才表达CD19 CAR。
参考文献
《Two antigens are better than one》
《Engineering Customized Cell Sensing and Response Behaviors Using Synthetic Notch Receptors》
《Precision Tumor Recognition by T Cells With Combinatorial Antigen-Sensing Circuits》
来源:生物探索
为你推荐

悦唯医疗完成近亿元A++轮投资,加速重症冠心病诊疗全流程创新器械研发与国产替代
此次融资将主要用于深化冠心病诊疗全流程创新器械和脉动式左心室辅助系统等新产品的研发,以及加速已获准上市的心脏稳定器等产品的市场推广。
2025-04-03 09:28

海尔盈康一生启动孤独症儿童关爱行动,创新罕见病可持续公益新生态
本次活动聚焦孤独症儿童的诊疗,探讨交流AI赋能全流程防治康体系创新、前沿性生物科技诊疗技术等话题,旨在通过生态联盟的力量推动医学研究、科技创新与人文关怀的融合,让“星...
2025-04-03 09:11

《NPJ digital medicine》刊发李冬梅教授团队成果:AI赋能高效识别眼睑肿物
亚太眼整形外科学会主席、中华医学会眼科分会眼整形眼眶病学组副组长李冬梅教授团队携手爱尔数字眼科研究所,在《NPJ digital medicine》(影响因子:12 4)学术期刊发表团队...
文/李林 2025-04-02 10:27

默克全球执行副总裁周虹:合作与创新是默克未来五年战略的两大关键词
近日,德国默克医药健康全球执行副总裁、中国及国际市场负责人周虹带领医药健康中国及国际市场管理团队开启了2025年度首次“中国行”。
2025-04-01 17:11

首个且唯一,阿斯利康PD-L1单抗获FDA批准治疗肌层浸润性膀胱癌
度伐利尤单抗联合吉西他滨和顺铂作为新辅助治疗,随后度伐利尤单抗作为根治性膀胱切除术后的辅助单药治疗,用于治疗肌层浸润性膀胱癌成年患者。
2025-04-01 14:37

全国首个,湖北为脑机接口医疗服务定价
昨日(3月31日),据“湖北发布”消息,湖北省医保局发布全国首个脑机接口医疗服务价格,其中,侵入式脑机接口置入费6552元 次,侵入式脑机接口取出费3139元 次,非侵入式脑机...
2025-04-01 11:03

一款国产创新流感药,获批
近日,据国家药监局官网信息显示,青峰医药下属子公司江西科睿药自主研发的1类创新药玛舒拉沙韦片(商品名:伊速达)正式获批上市,用于既往健康的12岁及以上青少年和成人单纯性...
2025-04-01 10:22

26省联盟药品集采启动,聚焦妇科用药和造影剂
近日,山西省药械集中招标采购中心发布《关于做好二十六省联盟药品集中带量采购品种数据填报工作的通知》,开展相关采购数据填报工作。
2025-03-31 21:48

优时比罗泽利昔珠单抗注射液(优迪革)中国获批,全球首个且唯一双亚型创新药治疗全身型重症肌无力
作为唯一人源化、高亲和力且具备创新修饰结构的IgG4单抗,关键Ⅲ期MycarinG试验证实罗泽利昔珠单抗注射液(优迪革®)较安慰剂显著改善全身型重症肌无力患者的多个临床终点与结局。
2025-03-31 15:58

从手术麻醉到生命全周期护航,麻醉学科发展拓宽生命边界
3月26日,由中华医学会麻醉学分会、中国医师协会麻醉学医师分会等23家学协会共同举办的2025年中国麻醉周学术活动的启动仪式举办,该活动以“生命之重,大医精诚——守生命保驾护...
2025-03-31 15:30

欧狄沃联合逸沃成为中国目前唯一获批的肝细胞癌一线双免疫联合疗法
欧狄沃联合逸沃对比仑伐替尼或索拉非尼,可显著改善不可切除肝细胞癌一线患者的总生存期(OS),客观缓解率(ORR)可改善近3倍,中位缓解持续时间(mDOR)达30个月
2025-03-31 13:45

罗氏制药榜首 “现金牛” 产品罗可适(奥瑞利珠单抗)在华获批:开启多发性硬化症一年两次治疗新时代
罗氏制药今日(3月31日)宣布,其旗下创新药罗可适®(Ocrevus®,通用名:奥瑞利珠单抗注射液 ocrelizumab injection)正式获得中国国家药品监督管理局批准,每六个月静脉输...
2025-03-31 13:39

三生有幸,医者仁心:三生制药向全体医药工作者致敬!
3月30日是国际医师节,由三生制药公益支持的以“三生有幸,医者仁心”为主题的公益活动,携手20位医生代表,以寄语海报的形式,共同向全体医护人员表达诚挚的祝福与关爱。
2025-03-30 17:38

新版药典自2025年10月1日起实施
3月25日,国家药监局官网发布《国家药监局 国家卫生健康委关于颁布2025年版的公告(2025年第29号)》,2025年版《中国药典》自2025年10月1日起施行。
2025-03-30 17:07