一项新的研究解决了一个困扰囊性纤维化(cystic fibrosis, CF)研究人员近25年的问题:为何携带CF基因突变的小鼠不会而大多数CF病人会患上威胁生命的肺部感染?
根据这项发表在2016年1月29日那期Science期刊上的研究,美国爱荷华大学内科教授Michael Welsh医学博士领导的一个研究团队为这个存在已久的科学难题提供答案,并也因此鉴定出一个被称作ATP12A的质子泵蛋白,而且该质子泵可能是开发CF新疗法的靶标。
Welsh说,“自从1992年报道首个CF小鼠以来,我已上百次被人问及,‘为什么CF小鼠没有产生呼吸道宿主防御缺陷也不会遭受肺部感染?’”
为了解答这个问题,作为论文第一作者、爱荷华大学卡佛医学院医学科学家培训项目的一名学生,Viral Shah着重研究覆盖呼吸道(即气管和支气管)的薄薄的一层液体。Shah和他的同事们专门研究这种液体的酸性。在爱荷华大学利用CF猪开展的早期研究中,这种酸性的重要性就已被揭示出了。那些研究已证实CF猪具有异常酸性的呼吸道液体,而且这种增加的酸性会破坏呼吸道抵抗细菌感染的能力。
Shah解释道,正常情况下,两种相反的过程控制着呼吸道的酸性。囊性纤维化跨膜传导调节离子通道蛋白(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR)分泌碱性的碳酸氢根离子。这一过程会被酸性质子的分泌所对冲。这两种过程的平衡严格地控制着呼吸道中的液体酸性。
在CF病人、猪和小鼠中,CFTR离子通道缺失,从而阻止碳酸氢根离子流到呼吸道中。在CF病人和猪体内发生的情形就是呼吸道液体酸性更高,从而破坏呼吸道抵抗感染的能力。但是在小鼠体内,它们的呼吸道液体酸性并不会变得更高,因而它们并不容易遭受肺部细菌感染。这让这些研究人员想知道到底是什么东西在小鼠体内缺失但存在于人和猪体内并且分泌酸性质子到各自的呼吸道中。
Shah和他的同事们通过比较CF病人、猪和小鼠的呼吸道组织,结果发现是ATP12A质子泵在作怪。他们证实阻断来自CF病人和猪的呼吸道组织中的ATP12A功能会降低呼吸道液体的酸性,从而恢复呼吸道抵抗感染的防御力。相反,将ATP12A质子泵导入CF小鼠的呼吸道会增加呼吸道液体的酸性而让这些小鼠更容易遭受细菌感染。
Shah说,“这一发现有助我们理解CF病人产生肺部感染的原因。它也可能使得ATP12A成为一个新的治疗靶标。我们想知道阻断CF病人体内的ATP12A功能是否能够阻止肺部感染的产生。”
Shah补充道,不论CF病人是否发生CFTR突变,靶向ATP12A可能潜在地有助于所有类型的CF疾病,这是因为ATP12A不受CFTR的影响。
原文检索
《Airway acidification initiates host defense abnormalities in cystic fibrosis mice》
来源:生物谷
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