来自Dana-Farber/波士顿儿童医院癌症及血液疾病中心的研究人员发现,改变一小段DNA可以避开镰状细胞病(SCD)背后的遗传缺陷。这一发布在《自然》(Nature)杂志上的新发现,为开发出一些基因编辑方法来治疗SCD和诸如地中海贫血等其他的血红蛋白疾病开辟了一条途径。
Dana-Farber/波士顿儿童医院的Stuart Orkin博士、Daniel Bauer博士,及哈佛-麻省理工Broad研究所的张锋(Feng Zhang)博士共同领导了这项研究。
这一称作为增强子的DNA片段控制了分子开关BCL11A。这一开关反过来决定了红细胞是生成成人形式的血红蛋白(hemoglobin,在SCD中血红蛋白发生了突变),还是未受影响的、可以对抗镰状细胞突变效应的胎儿形式血红蛋白。其他的一些研究表明,胎儿血红蛋白升高的镰状细胞病患者病情较轻。
发现这一增强子DNA序列中一些自然发生的有益变异在红细胞中下调了BCL11A,驱动了这项Nature新研究。
为了模拟及改变这些变异所造成的影响,研究小组利用了近期开发出的基于CRISPR的基因编辑工具,在来自人类供体的造血干细胞中沿着整个这一增强子一步步删除微小的DNA片段。他们随后让细胞成熟为红细胞,发现细胞生成胎儿红血蛋白的数量显着增高。实验揭示出了切割时可导致生成高水平胎儿血红蛋白的增强子特异位点。在动物模型中开展的一些平行实验揭示出,只有在红细胞中除去增强子的这部分才会影响BCL11A表达,而在BCL11A也活化的免疫细胞或脑细胞中则无此效应。研究结果表明,这些效应局限于红细胞,其他细胞类型不受影响。
Bauer说:“直到现在都没有有效的方法来完成这类的实验。我们的目标是破坏这一增强子而非修复血红蛋白突变,能够获得CRISPR一类的基因编辑技术,才使得以非常精确地方式来做到这一点成为可能。”
自从2009年在Nature杂志上揭示出BCL11A开关直接对胎儿血红蛋白转变为成人血红蛋白起作用以来,Orkin实验室一直对探索它的潜在临床应用感兴趣。2013年又迈进了重要的一步,他们在《科学》(science)杂志上发表研究报告称,发现了在红细胞中引导BCL11A表达的增强子。
Orkin说:“现在我们将目标放在了改造一种致病基因的调控因子上。这是一种非常不同的疾病治疗方法。”
这些数据提供了概念证明:在造血干细胞中靶向编辑BCL11A的增强子,是治疗SCD和相关疾病的一种有吸引力的方法。
Orkin说:“这些实验揭示出了镰状细胞病的遗传弱点。改变增强子的这些特异部分获得了与敲除整个增强子一样的效应,表明这有可能是一种可以转化至临床的有前景的策略。”
“尽管修复镰状细胞突变看起来是最直接的方法,结果表明相比于遗传破坏,这种治疗的最终目标造血干细胞更加抵抗遗传修复。因此,仅在造血干细胞中进行单一的DNA切割破坏这一增强子有可能是一种更可行的策略。”
来源:生物探索
为你推荐

悦唯医疗完成近亿元A++轮投资,加速重症冠心病诊疗全流程创新器械研发与国产替代
此次融资将主要用于深化冠心病诊疗全流程创新器械和脉动式左心室辅助系统等新产品的研发,以及加速已获准上市的心脏稳定器等产品的市场推广。
2025-04-03 09:28

海尔盈康一生启动孤独症儿童关爱行动,创新罕见病可持续公益新生态
本次活动聚焦孤独症儿童的诊疗,探讨交流AI赋能全流程防治康体系创新、前沿性生物科技诊疗技术等话题,旨在通过生态联盟的力量推动医学研究、科技创新与人文关怀的融合,让“星...
2025-04-03 09:11

《NPJ digital medicine》刊发李冬梅教授团队成果:AI赋能高效识别眼睑肿物
亚太眼整形外科学会主席、中华医学会眼科分会眼整形眼眶病学组副组长李冬梅教授团队携手爱尔数字眼科研究所,在《NPJ digital medicine》(影响因子:12 4)学术期刊发表团队...
文/李林 2025-04-02 10:27

默克全球执行副总裁周虹:合作与创新是默克未来五年战略的两大关键词
近日,德国默克医药健康全球执行副总裁、中国及国际市场负责人周虹带领医药健康中国及国际市场管理团队开启了2025年度首次“中国行”。
2025-04-01 17:11

首个且唯一,阿斯利康PD-L1单抗获FDA批准治疗肌层浸润性膀胱癌
度伐利尤单抗联合吉西他滨和顺铂作为新辅助治疗,随后度伐利尤单抗作为根治性膀胱切除术后的辅助单药治疗,用于治疗肌层浸润性膀胱癌成年患者。
2025-04-01 14:37

全国首个,湖北为脑机接口医疗服务定价
昨日(3月31日),据“湖北发布”消息,湖北省医保局发布全国首个脑机接口医疗服务价格,其中,侵入式脑机接口置入费6552元 次,侵入式脑机接口取出费3139元 次,非侵入式脑机...
2025-04-01 11:03

一款国产创新流感药,获批
近日,据国家药监局官网信息显示,青峰医药下属子公司江西科睿药自主研发的1类创新药玛舒拉沙韦片(商品名:伊速达)正式获批上市,用于既往健康的12岁及以上青少年和成人单纯性...
2025-04-01 10:22

26省联盟药品集采启动,聚焦妇科用药和造影剂
近日,山西省药械集中招标采购中心发布《关于做好二十六省联盟药品集中带量采购品种数据填报工作的通知》,开展相关采购数据填报工作。
2025-03-31 21:48

优时比罗泽利昔珠单抗注射液(优迪革)中国获批,全球首个且唯一双亚型创新药治疗全身型重症肌无力
作为唯一人源化、高亲和力且具备创新修饰结构的IgG4单抗,关键Ⅲ期MycarinG试验证实罗泽利昔珠单抗注射液(优迪革®)较安慰剂显著改善全身型重症肌无力患者的多个临床终点与结局。
2025-03-31 15:58

从手术麻醉到生命全周期护航,麻醉学科发展拓宽生命边界
3月26日,由中华医学会麻醉学分会、中国医师协会麻醉学医师分会等23家学协会共同举办的2025年中国麻醉周学术活动的启动仪式举办,该活动以“生命之重,大医精诚——守生命保驾护...
2025-03-31 15:30

欧狄沃联合逸沃成为中国目前唯一获批的肝细胞癌一线双免疫联合疗法
欧狄沃联合逸沃对比仑伐替尼或索拉非尼,可显著改善不可切除肝细胞癌一线患者的总生存期(OS),客观缓解率(ORR)可改善近3倍,中位缓解持续时间(mDOR)达30个月
2025-03-31 13:45

罗氏制药榜首 “现金牛” 产品罗可适(奥瑞利珠单抗)在华获批:开启多发性硬化症一年两次治疗新时代
罗氏制药今日(3月31日)宣布,其旗下创新药罗可适®(Ocrevus®,通用名:奥瑞利珠单抗注射液 ocrelizumab injection)正式获得中国国家药品监督管理局批准,每六个月静脉输...
2025-03-31 13:39

三生有幸,医者仁心:三生制药向全体医药工作者致敬!
3月30日是国际医师节,由三生制药公益支持的以“三生有幸,医者仁心”为主题的公益活动,携手20位医生代表,以寄语海报的形式,共同向全体医护人员表达诚挚的祝福与关爱。
2025-03-30 17:38

新版药典自2025年10月1日起实施
3月25日,国家药监局官网发布《国家药监局 国家卫生健康委关于颁布2025年版的公告(2025年第29号)》,2025年版《中国药典》自2025年10月1日起施行。
2025-03-30 17:07