对几乎每一位罹患致命性神经退行性疾病肌萎缩侧索硬化症(ALS,又称渐冻人症)的患者,及许多额颞痴呆(FTD)患者进行尸检,均可以发现一种病理学标志——TDP-43蛋白质团块。现在来自约翰霍普金斯大学的研究人员利用小鼠和人类细胞开展研究,揭示出了TDP-43 在细胞中的正常作用,及TDP-43异常聚集致病的原因。
在发表于8月7日《科学》(Science)杂志上的一篇论文中,研究人员说TDP-43通常负责阻止神经细胞利用不必要的遗传物质RNA片段——隐藏外显子(cryptic exon)来合成蛋白质。当TDP-43在这些细胞内聚集成团,它的功能失常,会解除对隐藏外显子的刹车,引起一连串事件来杀死脑细胞或脊髓细胞。
研究的资深作者、华裔科学家、约翰霍普金斯大学大学病理学教授Philip Wong博士说:“TDP-43在健康和病变细胞中的作用一直是个谜,我们希望解开这一谜题将为预防和治疗ALS及FTD开辟一些新途径。”
Wong说:“大约10年前,科学家们首次描述TDP-43团块常出现在FTD或ALS患者退化脑细胞或神经细胞中。但对于这些团块是疾病的因还是果,它们确切的作用是什么却并不清楚。”
论文的第一作者、Philip Wong实验室研究生Jonathan Ling说:“一些人认为这些聚集物本身是有毒的。另一种理论认为,这些聚集物只是阻止了TDP-43做它该做的事情,而这是个问题。”
为了阐明哪种理论是正确的,Ling删除了实验室培养小鼠和人类细胞中的TDP-43基因,并检测到了RNA链的异常加工。具体说来,细胞通常会阻拦隐藏外显子成为合成蛋白质的最终RNA组成部分。而他们发现实际上在这种情况下,隐藏外显子充当了合成蛋白质的蓝图。没有阻断隐藏外显子反而将它们纳入其中,导致了研究细胞中与一些关键过程有关的蛋白质出现异常。
当研究人员研究ALS和FTD患者的大脑尸检结果时,证实了在退化脑细胞中不仅有TDP-43聚集,还有隐藏外显 子。
而在健康人大脑中,他们看不到隐藏外显子。研究人员说,这些结果表明了当TDP-43聚集在一起时,它不再起作用,会好像这里根本没有TDP-43一样导致细胞功能异常。
TDP-43只识别一种特殊隐藏外显子,而另一些蛋白可以阻断许多类型的外显子,因此Ling和Wong接下来测试了当他们添加其中一种阻断蛋白,直接靶向缺失TDP-43细胞中的隐藏外显子时会发生什么。事实上,添加这种蛋白使得细胞能够阻断隐藏外显子,远离疾病。
Ling说:“我们或许很快就可以在有大量TDP-43聚集的患者中修复这一问题,这真是激动人心。”
但Ling也谨慎地表示,对于TDP-43在ALS和FTD中的作用仍然有一些未解的问题。“我们解释了在TDP-43缺失后会发生什么,但我们仍然不知道起初它们为什么会聚集。”Wong的研究小组正在计划开展一些研究来解答这些 问题,并通过其他一些测试来了解如何治疗人体中的TDP-43病理现象。
ALS协会估计,有3万美国人罹患ALS,每年新确诊者超过5,000人。当前没有治愈这一疾病的方法,大多数人在确诊后能够生存2-5年。同样,在美国大约有5万人受累于FTD,这一疾病也没有任何的治疗方法,导致了患者的寿命缩短。
来源:生物通 作者:何嫱
为你推荐

带状疱疹疫苗“遇冷”,百克生物2024年净利润腰斩
近日,国内疫苗龙头企业百克生物发布2024年年报,数据显示,其报告期内实现营收12 29亿元,同比下降32 64%;归属于上市公司股东的净利润2 32亿元,同比下降53 67%。对于营收...
2025-04-23 12:59

重庆常用药联盟接续集采中选结果
近日,重庆常用药联盟接续集采中选情况公布,该联盟由重庆牵头,联合湖北、广西、海南、贵州、云南、青海、宁夏、新疆及新疆生产建设兵团等十省(区、市)开展的药品集中带量采...
2025-04-21 18:48

全周期智控慢病,诺和诺德与京东健康开启战略合作
2025年4月21日,全球领先的生物制药公司诺和诺德与京东健康在北京正式签署战略合作协议,标志着双方在糖尿病和体重管理领域的合作进入新阶段。依托诺和诺德百年深耕慢病领域的专...
2025-04-21 15:57

康方生物1类新药依若奇单抗上市申请获批,用于中重度斑块状银屑病成人患者
该药是我国第一个且唯一获批上市的IL-12 IL-23“双靶向”单克隆抗体新药,是康方生物自身免疫性疾病领域首个获批上市的一类新药。
2025-04-21 13:39

阿斯利康乳腺癌1类创新药卡匹色替片中国获批
该药适用于联合氟维司群用于转移性阶段至少接受过一种内分泌治疗后疾病进展,或在辅助治疗期间或完成辅助治疗后12个月内复发的激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)...
2025-04-21 11:02

辉瑞宣布终止一款口服GLP-1减肥药的临床开发
近日,辉瑞在其官网宣布,决定终止开发口服胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)激动剂Danuglipron(PF-06882961),原因系在一项有关用药剂量的临床试验中,一名患者出现了可能由该...
2025-04-21 10:29

福建省医保局印发单列门诊统筹支付医保药品目录(2024年版)
根据2024年6月发布的《福建省医保药品单列门诊统筹支付管理办法(试行)》,为了让参保患者无需住院、在门诊就医也能用上国家谈判药品、享受医保待遇,将适用于门诊治疗、使用周...
2025-04-20 13:34

首批中国消费名品名单,医药健康企业有哪些?
近日,工业和信息化部办公厅发布首批中国消费名品名单,分为中国消费名品名单和中国消费名品成长企业名单。首批中国消费名品名单共包括93个企业品牌和43个区域品牌。中国消费名...
2025-04-20 11:17

携手共绘“个性化近视手术”新蓝图:爱尔眼科与爱尔康启动100家医院全光塑技术战略合作
双方将以技术共享为核心,以人才培养为支撑,以科研协作为纽带,全力推进屈光手术标准化诊疗体系建设,加速前沿技术在临床领域的普及应用
文/ 屈慧莹 2025-04-19 23:35

CDE:简化港澳已上市传统口服中成药内地上市注册审批申报资料及技术要求
允许香港、澳门特区本地登记的生产企业持有,并经香港、澳门特区药品监督管理部门批准上市且在香港、澳门特区使用15年以上,生产过程符合药品生产质量管理规范(GMP)要求的传统...
2025-04-18 18:54

君德医药完成近亿元A轮融资,加速推进创新药械组合平台建设与产品上市
本轮融资主要用于首个减重口服器械的注册及生产销售,以及加速多个核心创新药械组合技术平台的产品管线研发进程。
2025-04-18 14:34

礼来首个小分子口服GLP-1RA药物orforglipron 3期临床研究成功
Orforglipron是首个成功完成3期临床研究的小分子GLP-1类药物,各剂量组平均A1C降幅为1 3%至1 6%
2025-04-18 14:12