Nature:心衰的罪魁祸首被发现 是PDE-9酶!

医疗健康 来源:奇点网
2015
03/24
10:47
奇点网 医疗健康

近日,约翰霍普金斯大学(Johns Hopkins University)和其他机构的研究人员利用实验室动物和人类心脏细胞,找到了人们一直在寻找的触发心力衰竭的“罪魁祸首”。

心力衰竭影响着美国近600百万人口,以及全球2300万人口。其特点是心脏功能逐步衰退,心肌硬化,心脏泵血能力逐渐丧失。

该研究结果发表在3月18日的《自然》(Nature)杂志上。研究显示,一种被称为“PDE-9”的酶会干扰身体缓解心脏压力所必需的自然“制动”系统。实验结果显示,这种酶会通过吞噬一个信号分子cGMP而对“制动”系统造成伤害。通常,cGMP会刺激心脏保护性蛋白(PKG)的生成,而这种蛋白可保护心肌免于遭受疾病(如高血压)所导致的压力的破坏。

研究人员称,PDE-9存在于肠道、肾脏和大脑中,是阿尔茨海默氏症等神经退行性疾病的“头号嫌犯”。但最新研究结果表明,这种酶也存在于心脏细胞中。尤其是心力衰竭患者,这种酶的含量更高。这表明PDE-9是一个多重“罪犯”,除了导致神经退行性疾病,也是心肌死亡的一个关键“煽动者”。

为弄清PDE-9的作用,科学家们利用了“心脏肌肉健康是由两种独立机制(或信号通路)保护”这一事实。利用两种不同的化学物质(一氧化氮和利钠肽)激活后,每个通路都会产生cGMP,这反过来又刺激非常重要的心肌保护因子PKG。研究人员称,大多数心力衰竭病例都是由于两个通路的故障而引发的。

约翰霍普金斯大学医学院及心脏和血管医学研究所教授大卫·卡斯(David Kass)称:“这两个通路的存在相互重叠,但这是一种天生的保护机制。如果一个通路发生故障,则另一个通路可以补偿和维持心肌功能。”

近十年前,卡斯带领的一支研究团队已经确定了引发其中一个信号通路故障的罪魁祸首“PDE-5”。此后,科学家们一直在寻找引起另一个通路故障的第二“罪犯”。约翰霍普金斯大学研究人员称:“PDE-9可能就是我们长期寻找的第二个罪犯。”

该研究项目负责人、约翰霍普金斯医学院心脏病学研究助理李东(音译,Dong Lee)博士说:“像一个拥有多个角色的剧本一样,心脏肌肉功能是由几种蛋白质、酶和激素的复杂、但却完全同步的相互作用的结果。我们的研究结果表明,就像剧本结尾的两个次要情节,PDE-5和PDE-9是独立的流氓操控者,每个都导致心脏肌肉损伤,但方式不同。”

卡斯此前的研究表明,与新发现的“共犯”PDE-9一样,PDE-5利用cGMP和PKG进行破坏活动。而新的研究结果揭示了一个重要差异:PDE-9利用第二信号通路刺激cGMP。

卡斯说,换言之,PDE-9过多能加快cGMP分解,从而干扰两个心脏保护系统中的第二个。这反过来又降低了PKG的水平,致使心脏细胞容易出现故障,导致心肌容易留下疤痕或被损伤。

研究人员表示,通过阻断PDE-9活动的心力衰竭疗法可能很快出现。目前,抑制PDE-9的药物已经用于阿尔茨海默氏病患者测试。在目前的研究中,PDE-9抑制剂在心力衰竭小鼠中不仅停止了心脏肌肉扩大和疤痕形成,还几乎逆转了疾病的影响。

卡斯说:“我们相信,PDE-9的发现利于我们创建精准疗法。这里主要是针对第二通路的精准疗法,或开发联合疗法以防止两个通路发生故障。”

该研究结果对于顽固性心衰患者可能更有意义。顽固性心衰患者占心衰患者总数的近50%,是一种不易治疗性的心衰。这类患者的心脏似乎能正常工作,但事实上已经受伤并硬化。研究人员称,从此类疾病患者获得的心脏细胞的PDE-9水平比正常心脏高6倍,表明此类疾病患者拥有更少的心脏保护性PKG。

在一组实验中,研究人员使用化学方法刺激人类心脏细胞和新生小白鼠的细胞以模仿心力衰竭的效果。结果细胞膨胀超出了正常尺寸,但当利用PDE-9进行对抗后,细胞又恢复到接近于正常水平。

另一项测试中,科研人员生成了转基因小白鼠,使它们不能制造PDE-9,并将它们的心脏细胞和器官功能与具有完整PDE-9基因的小白鼠进行对比。结果,缺乏PDE-9的小白鼠细胞具有更高的cGMP水平。

接下来,两组小白鼠接受了主动脉缩小手术,旨在给心脏产生额外的工作量,从而诱导心力衰竭。结果,缺乏PDE-9的小白鼠表现得更好。与正常的小白鼠心脏相比,缺乏PDE-9的小白鼠心脏有更少的疤痕、肌肉变厚,扩张能力更强。

在第三项实验中,科研人员将手术引发的心脏衰竭小白鼠分为三组。一组接受PDE-9抑制药物治疗,另一组用PDE-5抑制剂西地那非(sildenafil)治疗,而第三组使用安慰剂。四周后,服用安慰剂的小白鼠完全发展成心力衰竭,而接受PDE-5和PDE-9抑制剂治疗的小白鼠的心脏肌肉功能和规模都表现出显着改善,心脏泵血能力恢复到接近正常水平。

为比较PDE-5和PDE-9抑制剂对心功能的影响,研究人员随后用一种化学物质喂食一半的小白鼠,这种化学物质可关闭PDE-5调节的心脏保护性信号通路。结果,小鼠没有任何影响。

当喂食PDE-9抑制剂后,小白鼠心脏显示出明显改善。研究人员表示,这说明心肌衰竭是由两个独立的信号缺陷引发的,每一种信号通路都由不同的酶调节,因此受益于不同的疗法。

卡斯说:“事实上,这表明保护一个通路的功能就可以避免疾病发生,即使另一个通路出现问题。”

来源:奇点网

为你推荐

湖北医保局发布全国首个脑机接口医疗服务价格资讯

湖北医保局发布全国首个脑机接口医疗服务价格

侵入式脑机接口置入费为6552元 次,侵入式脑机接口取出费为3139元 次,非侵入式脑机接口适配费为966元 次

2025-04-03 09:37

悦唯医疗完成近亿元A++轮投资,加速重症冠心病诊疗全流程创新器械研发与国产替代资讯

悦唯医疗完成近亿元A++轮投资,加速重症冠心病诊疗全流程创新器械研发与国产替代

此次融资将主要用于深化冠心病诊疗全流程创新器械和脉动式左心室辅助系统等新产品的研发,以及加速已获准上市的心脏稳定器等产品的市场推广。

2025-04-03 09:28

海尔盈康一生启动孤独症儿童关爱行动,创新罕见病可持续公益新生态资讯

海尔盈康一生启动孤独症儿童关爱行动,创新罕见病可持续公益新生态

本次活动聚焦孤独症儿童的诊疗,探讨交流AI赋能全流程防治康体系创新、前沿性生物科技诊疗技术等话题,旨在通过生态联盟的力量推动医学研究、科技创新与人文关怀的融合,让“星...

2025-04-03 09:11

诺华创新药物飞赫达®(盐酸伊普可泮胶囊)C3G适应症在中国获批资讯

诺华创新药物飞赫达®(盐酸伊普可泮胶囊)C3G适应症在中国获批

首款且唯一选择性靶向C3G病因药物,填补临床治疗空白

2025-04-02 18:14

国家卫健委:商业化人源细胞系是否纳入人类遗传监管?资讯

国家卫健委:商业化人源细胞系是否纳入人类遗传监管?

4月1日,国家卫健委科教司发布《人类遗传资源管理有关问题解答之一》。

2025-04-02 17:49

《NPJ digital medicine》刊发李冬梅教授团队成果:AI赋能高效识别眼睑肿物资讯

《NPJ digital medicine》刊发李冬梅教授团队成果:AI赋能高效识别眼睑肿物

亚太眼整形外科学会主席、中华医学会眼科分会眼整形眼眶病学组副组长李冬梅教授团队携手爱尔数字眼科研究所,在《NPJ digital medicine》(影响因子:12 4)学术期刊发表团队...

文/李林 2025-04-02 10:27

角膜移植点燃生命之光,爱尔眼科致敬全国角膜器官捐献者资讯

角膜移植点燃生命之光,爱尔眼科致敬全国角膜器官捐献者

角膜病是我国第二大致盲眼病

文/屈慧莹 2025-04-02 09:36

千亿GLP-1市场再添重磅产品,华东医药司美格鲁肽注射液国内上市申请获受理资讯

千亿GLP-1市场再添重磅产品,华东医药司美格鲁肽注射液国内上市申请获受理

本次申报适应症为成人2型糖尿病患者的血糖控制

2025-04-01 17:34

默克全球执行副总裁周虹:合作与创新是默克未来五年战略的两大关键词资讯

默克全球执行副总裁周虹:合作与创新是默克未来五年战略的两大关键词

近日,德国默克医药健康全球执行副总裁、中国及国际市场负责人周虹带领医药健康中国及国际市场管理团队开启了2025年度首次“中国行”。

2025-04-01 17:11

首个且唯一,阿斯利康PD-L1单抗获FDA批准治疗肌层浸润性膀胱癌资讯

首个且唯一,阿斯利康PD-L1单抗获FDA批准治疗肌层浸润性膀胱癌

度伐利尤单抗联合吉西他滨和顺铂作为新辅助治疗,随后度伐利尤单抗作为根治性膀胱切除术后的辅助单药治疗,用于治疗肌层浸润性膀胱癌成年患者。

2025-04-01 14:37

全国首个,湖北为脑机接口医疗服务定价资讯

全国首个,湖北为脑机接口医疗服务定价

昨日(3月31日),据“湖北发布”消息,湖北省医保局发布全国首个脑机接口医疗服务价格,其中,侵入式脑机接口置入费6552元 次,侵入式脑机接口取出费3139元 次,非侵入式脑机...

2025-04-01 11:03

一款国产创新流感药,获批资讯

一款国产创新流感药,获批

近日,据国家药监局官网信息显示,青峰医药下属子公司江西科睿药自主研发的1类创新药玛舒拉沙韦片(商品名:伊速达)正式获批上市,用于既往健康的12岁及以上青少年和成人单纯性...

2025-04-01 10:22

26省联盟药品集采启动,聚焦妇科用药和造影剂资讯

26省联盟药品集采启动,聚焦妇科用药和造影剂

近日,山西省药械集中招标采购中心发布《关于做好二十六省联盟药品集中带量采购品种数据填报工作的通知》,开展相关采购数据填报工作。

2025-03-31 21:48

优时比罗泽利昔珠单抗注射液(优迪革)中国获批,全球首个且唯一双亚型创新药治疗全身型重症肌无力资讯

优时比罗泽利昔珠单抗注射液(优迪革)中国获批,全球首个且唯一双亚型创新药治疗全身型重症肌无力

作为唯一人源化、高亲和力且具备创新修饰结构的IgG4单抗,关键Ⅲ期MycarinG试验证实罗泽利昔珠单抗注射液(优迪革®)较安慰剂显著改善全身型重症肌无力患者的多个临床终点与结局。

2025-03-31 15:58

从手术麻醉到生命全周期护航,麻醉学科发展拓宽生命边界资讯

从手术麻醉到生命全周期护航,麻醉学科发展拓宽生命边界

3月26日,由中华医学会麻醉学分会、中国医师协会麻醉学医师分会等23家学协会共同举办的2025年中国麻醉周学术活动的启动仪式举办,该活动以“生命之重,大医精诚——守生命保驾护...

2025-03-31 15:30

欧狄沃联合逸沃成为中国目前唯一获批的肝细胞癌一线双免疫联合疗法资讯

欧狄沃联合逸沃成为中国目前唯一获批的肝细胞癌一线双免疫联合疗法

欧狄沃联合逸沃对比仑伐替尼或索拉非尼,可显著改善不可切除肝细胞癌一线患者的总生存期(OS),客观缓解率(ORR)可改善近3倍,中位缓解持续时间(mDOR)达30个月

2025-03-31 13:45

罗氏制药榜首 “现金牛” 产品罗可适(奥瑞利珠单抗)在华获批:开启多发性硬化症一年两次治疗新时代资讯

罗氏制药榜首 “现金牛” 产品罗可适(奥瑞利珠单抗)在华获批:开启多发性硬化症一年两次治疗新时代

罗氏制药今日(3月31日)宣布,其旗下创新药罗可适®(Ocrevus®,通用名:奥瑞利珠单抗注射液 ocrelizumab injection)正式获得中国国家药品监督管理局批准,每六个月静脉输...

2025-03-31 13:39

与拜耳“分手”后,华堂宁卖得更好了资讯

与拜耳“分手”后,华堂宁卖得更好了

日前,华领医药公布了华堂宁被纳入国家医保目录后首个完整年的业绩数据。

2025-03-31 11:21

三生有幸,医者仁心:三生制药向全体医药工作者致敬!资讯

三生有幸,医者仁心:三生制药向全体医药工作者致敬!

3月30日是国际医师节,由三生制药公益支持的以“三生有幸,医者仁心”为主题的公益活动,携手20位医生代表,以寄语海报的形式,共同向全体医护人员表达诚挚的祝福与关爱。

2025-03-30 17:38