Nature子刊:全基因组分析揭开癫痫基因调控网络

医疗健康 来源:转化医学网
2015
01/29
14:09
转化医学网 医疗健康

来自英国伦敦帝国大学的Enrico Petretto和他的同事们使用了一种基因定位系统方法,在癫痫患者中发现了活跃的基因调控网络。

该研究成果近日发表在了《Nature Communications》上,Petretto和他的团队在颞叶和海马癫痫患者中确定了大量的基因共表达网络,而在这个网络中,转录过程是过表达的。研究人员指出,在这个网络中包括了细胞因子和Toll样受体信号基因,这些基因此前已被报道与癫痫相关。同时,他们还进一步揭露了SESN3在癫痫患者中作为促转录因子的反式调节过程。

“系统遗传让我们明白了这些基因是如何协同工作的,这远比孤立的单一研究更为有效。” Petretto在申明中这样说。“这有点像试图对抗一个橄榄球队。如果你想阻止他们的表现,你就不能只盯着一个队员;你首先需要了解这个队伍是如何工作的,以及他们的策略是什么。”

为了找到这一途径,Petretto和他的团队对129例患有颞叶癫痫且接受了海马切除手术的患者进行了全基因组研究。对基因的共表达网络分析,鉴定了一个大型网络,接近有450个基因,这些基因似乎都与癫痫的易感性有关。

通过1429个案例和7358个对照的全基因组相关的数据分析,研究人员发现,这个大型转录网络对于局部性癫痫是过于丰富了。在这些丰富的基因中,涉及了细胞-细胞外基因粘附和炎症等基因。

研究人员将网络分成了两部分,一个用于富集粘附基因,一个用于炎性基因。模块1含有炎症基因,比如与癫痫相关的IL-1和TLR信号通路,在颞叶癫痫患者的海马中,相比较于模块2,他们发生了显着的上调。

在癫痫的小鼠模型中,Petretto和他的团队证实了在海马中,模块1基因出现了上调。

利用全基因组贝叶斯QTL作图方法,研究人员确定了11q21是与模块1表达相关的染色体区域。通过对该区域的进一步调查,它们驻留在Sestrin3(SESN3),他们注意到,这里与模块1的基因表达具有强烈的相关性。

Sestrin蛋白家族与降低细胞内活性氧,增加氧化胁迫抗性有关,研究者推测SESN3可以通过在大脑中调节氧化应激来调节神经炎症分子。

通过在细胞系中敲除SESN3表达,研究人员发现,模块1的表达同时减少。同样,SESN3的过表达会导致模块1基因在小鼠的神经元中表达上调。此外,Sesn3 mRNA表达在诱导癫痫后,在小鼠的海马中表达增加了。

总之,研究人员说,这一切表明SESN3是模块1的正调节因素。

他们推测,抑制SESN3能够降低模块1基因组的表达,且具有抑制癫痫的效果。

在癫痫的斑马鱼模型中,Petretto和他的团队发现,靶向SESN3的吗啉几乎可以完全恢复-大约90%-的表型。

研究人员说,上游调节区域之后可能会成为新的治疗靶点。

“如果我们开发药物能够瞄准大脑中这一基因【SESN3】,那么我们是有希望影响癫痫的整个基因网络,而不是各个部分,这样将可能会找到更加有效的治疗方法。” Petretto补充说。

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